含有瑞戈非尼的包衣的藥物組合物制造技術

本發明專利技術涉及含有瑞戈非尼的包衣的藥物組合物。具體地，本發明專利技術涉及一種包衣藥物組合物，包含：瑞戈非尼，其水合物、溶劑合物、代謝物或其藥學上可接受的鹽，或其晶型物；以及它的制備方法和其用于治療疾病的用途。備方法和其用于治療疾病的用途。

【技術實現步驟摘要】
含有瑞戈非尼的包衣的藥物組合物
[0001]本專利技術申請是PCT專利申請PCT/US2013/058257，國際申請日為2013年09月05日、專利技術名稱為“含有瑞戈非尼的包衣的藥物組合物”的專利技術專利申請的分案申請，母案進入中國的申請號為201380049461.1。


[0002]本專利技術涉及一種包衣的藥物組合物、其制備方法及其用于治療疾病的用途，所述包衣的藥物組合物包含：瑞戈非尼(regorafenib)，其水合物、溶劑合物、代謝物或藥學上可接受的鹽或其多晶型物。

技術介紹

[0003]瑞戈非尼為4{4
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[3
?
(4
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氯
?3?
三氟甲基苯基)
?
脲基]?3?
氟苯氧基}
?
吡啶
?2?
羧酸甲酰胺，即式(I)的化合物，
[0004][0005]瑞戈非尼是一種有效的抗癌和抗血管生成劑，其具有各種活性，包括對VEGFR、PDGFR、raf、p38和/或flt
?
3激酶信號分子的抑制活性，并且其可用于治療各種疾病和病癥，如過度增殖疾病，例如癌癥、腫瘤、淋巴癌、肉瘤和白血病，如WO 2005/009961中所描述。此外，WO 2005/009961中提及了式(I)的化合物的鹽，如其鹽酸鹽、甲磺酸鹽和苯磺酸鹽。WO 2008/043446中提到了式(1)的化合物的一水合物。WO 2011/128261中描述了一種制備高純度瑞戈非尼的改進的方法。由于瑞戈非尼一水合物的有限的溶解度(參見表1)，含有瑞戈非尼的可應用的藥物組合物以固體分散劑的形式存在，如WO 2006/026500所描述。
[0006]表1：瑞戈非尼一水合物在不同溶劑中的熱力學溶解度
[0007]溶劑溶解度(mg/ml)水＜0.1輕質液體石蠟＜0.1乙醇6.4聚乙二醇(PEG)40067.3HPβ
?
環糊精/水(10∶90)＜0.1PEG 400/水(30∶70)0.27油酰基聚乙二醇甘油酯3.6
[0008]優選的給藥途徑是通過口腔。該途徑提供了給藥的最大舒適性和便利性。對于口服給藥而言，片劑是藥物組合物的優選形式。為了方便地給予固體制劑，通常需要包衣。包
衣的目的可以是提供均勻的外表、掩蓋儲存期間的變色、添加顏色以識別產品、掩蓋不良味道、防止處理時沾灰、阻止片劑的磨損或摩擦、增加機械穩定性、吞下片劑時(特別是當片劑尺寸較大時)促進并給予更方便的感覺、為藥物提供光保護或保護藥物免于潮濕。常用片劑包衣劑為羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、蔗糖、液體葡萄糖、乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素和蟲膠。包衣劑可與其他適用的包衣賦形劑混合或可使用市售可得的即用型包衣混合物，如Opadry
TM II 85G35294粉、Opadry
TM
II 85G25457紅、Opadry
TM
II 85G23665橙。包衣的溫度通常取決于所使用的包衣劑和溶劑的類型。基于聚乙烯醇的包衣通常是在45
?
48℃的床溫(進風溫度60
?
65℃)下進行處理。對于其他包衣材料常使用甚至更高的溫度。在包衣過程(例如排風溫度)中使用水性溶劑時，包衣通常在更高溫度下進行。

技術實現思路

[0009]本專利技術解決的問題是提供特別是直接包衣后和/或儲存后含有高純度的瑞戈非尼的包衣的藥物組合物。
[0010]令人驚訝地，本專利技術的藥物組合物表現出降低的活性劑降解。
[0011]本專利技術涉及一種藥物組合物，其包含：瑞戈非尼(其為式(I)的化合物)，瑞戈非尼的水合物、溶劑合物、代謝物或藥學上可接受的鹽，或其多晶型物，和至少一種藥學上可接受的賦形劑，其中藥物組合物被含有基于聚乙烯醇的聚合物和任選地一種以上其他的藥學上可接受的賦形劑的包衣包覆，
[0012][0013]本專利技術的藥物組合物能夠通過向需要它的患者給藥而得以利用，從而達到所需的藥理作用。為了本專利技術的目的，患者為需要治療具體的病癥或疾病的哺乳動物，包括人。因此，本專利技術包括由藥學上可接受的賦形劑和藥學有效量的本專利技術化合物組成的藥物組合物。藥學上可接受的賦形劑為任何賦形劑，其在與活性成分的有效活性一致時的濃度下對患者相對無毒且無害，從而使得歸因于載體的任何副作用不會削弱活性成分的有益效果。化合物的藥學有效量是指對正在治療的特殊病癥產生效果或施加影響的量。
[0014]術語“式(I)的化合物”或“瑞戈非尼”指的是如式(I)所描述的4{4
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[({[4
?
氯
?3?
(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]?3?
氟苯氧基}
?
N
?
甲基吡啶
?2?
甲酰胺。
[0015]術語“本專利技術的化合物”或“活性劑”或“活性成分”指的是瑞戈非尼，瑞戈非尼的水合物、溶劑合物、代謝物或藥學上可接受的鹽，或其多晶型物。
[0016]為了本專利技術的目的，溶劑合物為化合物或其鹽的下述形式：其中溶劑分子形成化學計量的固態復合物，所述溶劑分子包括但不限于例如水、乙醇和甲醇。
[0017]水合物為溶劑合物的特殊形式，其中溶劑分子為水。本專利技術化合物或其鹽的水合物為該化合物或鹽與水的化學計量的組合物，例如，半水合物、一水合物或二水合物。優選
瑞戈非尼的一水合物。
[0018]為了本專利技術的目的，鹽優選為本專利技術化合物的藥學上可接受的鹽。合適的藥學上可接受的鹽為本領域技術人員公知的并且包括無機酸和有機酸的鹽，所述無機酸和有機酸包括如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、三氟甲基磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)、1
?
萘磺酸、2
?
萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、乙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸和扁桃酸。另外，藥學上可接受的鹽包括無機堿的鹽，如含有堿陽離子(例如，Li
+
、Na
+
或K
+
)、堿土陽離子(例如，Mg
2+
、Ca
2+
或Ba
2+
)、銨陽離子的鹽；以及有機堿的酸式鹽，包括脂族和芳族取代的銨，以及季銨陽離子，如由三乙胺、N，N
?
二乙胺、N，N
?
二環己胺、賴氨酸、吡啶、N，N
?
二甲氨基吡啶(DMPA)、1，4
?
二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5
?
二氮雜二環[4.3.0]壬
?5?
烯(DBN)和1，8
?
二氮雜二環[5.4.0]十一碳
?7?
烯(DBU)的質子化或過烷基化(peralkylation)產生的季銨陽離子。優選瑞戈非尼的鹽酸鹽、甲磺酸鹽或苯磺酸鹽。
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【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種藥物組合物，其包含：瑞戈非尼，瑞戈非尼的水合物、溶劑合物、代謝物或藥學上可接受的鹽，或其多晶型物，和至少一種藥學上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物被含有基于聚乙烯醇的聚合物和任選地一種以上其他的藥學上可接受的賦形劑的包衣包覆。2.權利要求1的組合物，其為片劑。3.權利要求1至2中任一項的組合物，其為速釋片劑。4.權利要求1至3中任一項的組合物，其中基于聚乙烯醇的聚合物為水解的聚乙烯醇聚合物、部分水解的聚乙烯醇聚合物、酯化的聚乙烯醇聚合物、其與聚乙二醇的共聚物，或其混合物。5.權利要求4的組合物，其中基于聚乙烯醇的聚合物為部分水解的聚乙烯醇聚合物...

【專利技術屬性】
技術研發人員：S，
申請(專利權)人：拜爾健康護理有限責任公司，
類型：發明
國別省市：