【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物合成領域，涉及藥學技術和病毒感染疾病。具體涉及一種核苷衍生物、其前藥和/或其藥學上可接受的鹽，及其組合物和用途。
技術介紹
1、新冠病毒是一種具有包膜的單鏈rna病毒，為β屬冠狀病毒。與sars和mers類似，sars-cov-2基因組編碼非結構蛋白：3c樣蛋白酶(3-chymotrypsin-like?protease，3clpro)、木瓜蛋白酶樣蛋白酶(papain-likeprotease，plpro)、解旋酶(helicase)和rna依賴rna聚合酶(rna-dependent?rna?polymerase，rdrp)；結構蛋白：如棘突糖蛋白(spikeglycoprotein)和附屬蛋白(accessory?proteins)。新冠病毒的表面棘突糖蛋白與人體細胞表面血管緊張素轉換酶(ace2)受體的結合從而感染人的呼吸道上皮細胞。病毒在進入宿主細胞后解體，將核衣殼和病毒rna釋放到細胞質中，病毒rna?5ˊ末端開放閱讀框(orf1a/b)將編碼多聚蛋白質(pp1a和pp1ab)，它們對病毒復制所需酶的加工、成熟起重要作用。pp1a和pp1ab可被木瓜蛋白酶樣蛋白酶(plpro)和3c樣蛋白酶(3clpro)裂解，產生非結構蛋白，包括rna依賴性rna聚合酶和解螺旋酶等，它們對于新冠病毒的轉錄和復制的起著關鍵的作用。目前，冠狀病毒識別受體的表面棘突糖蛋白、參與復制及轉錄過程的重要蛋白3clpro、plpro與rdrp是四個十分具有抗病毒藥物研發吸引力的靶點。
2、新型冠狀病毒sars-co
3、關于新冠疫苗的研發，12月2日，英國首先批準了輝瑞和biontech新冠疫苗的緊急使用權。一方面此款疫苗的普遍使用效果還未得知，另一方嚴格的低溫保存要求對其廣泛使用帶來了極大的不便。
4、關于新冠藥物研發，目前瑞德西韋是美國fda唯一批準的新冠用藥。瑞德西韋(remdesivir)是一個腺苷類似物的單磷酸氨甲酯前藥，起初為吉利德公司開發的抗埃博拉病毒藥物。瑞德西韋作為rdrp抑制劑，在細胞層面表現出了抗新冠病毒的活性，但經臨床試驗表明，瑞德西韋在人體上并沒有顯著的降低死亡率。且由于臨床使用劑量已接近安全劑量，一些明顯的副作用不得不引起關注。
5、通過申請人前期對瑞德西韋及其前提化合物gs-441524的研究(li,et?al.,j.med.chem.2020)，發現gs-441524在小鼠體內的活性測試中產生了優于瑞德西韋的抗病毒作用。化合物gs-441524雖然與瑞德西韋的作用機理類似，但其顯示了更好的安全性。因此，申請人已申請了描述化合物gs-441524在預防、緩解和/或治療sars-cov-2的藥物的應用專利(申請號或專利號202011000517.2)。
6、后期通過對gs-441524進行藥代動力學分析，發現其生物口服利用度很低，只能以注射液形式使用。因此，尋求gs-441524的可口服的低毒性核苷衍生物或前藥研究將具有重大意義。
技術實現思路
1、專利技術概述
2、本專利技術的目的是提供具有式i結構的核苷衍生物或其藥學可接受的鹽。所述式i所示化合物或其藥學可接受的鹽能有效抑制冠狀病毒在細胞內的復制和/或繁殖，尤其是抑制sars-cov-2和mhv-a59病毒在細胞內的復制和/或繁殖，其活性高，毒性低，生物利用度高。
3、本專利技術的另一目的是提供包含具有式i結構的核苷衍生物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。
4、本專利技術的另一目的是提供具有式i結構的核苷衍生物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽的用途。
5、專利技術詳述
6、為達到上述目的之一，本專利技術采用以下技術方案：
7、第一方面，本專利技術提供一種核苷衍生物、其前藥和/或其藥學上可接受的鹽。
8、式i所示化合物或其藥學可接受的鹽：
9、
10、其中：
11、r1選自h、d、氟原子或氯原子；
12、r2、r3、r4、r5各自獨立地選自h、d、鹵素原子、r6、r7、oh、-or6、-or7、-nh2、-nhr6、-nhr7、-nr7r8、sh、-sr7、-ssr7、ser7、l型氨基酸酯或d型氨基酸酯；
13、r6獨立地選自-c(＝o)r7、-c(＝o)or7、-c(＝o)nhr7、-c(＝o)nr7r8、-ch2oc(＝o)or7、-ch2oc(＝o)nhr7、-ch2oc(＝o)nr7r8、-c(＝o)sr7、-c(＝s)r7、-s(＝o)r7或-s(＝o)2r7；
14、r7和r8選自取代或未取代的c1-c10烷基、取代或未取代的c3-c10環烷基、取代或未取代的c3-c10環烯基、取代或未取代的c3-c10環炔基、取代或未取代的c2-c10烯基、取代或未取代的c2-c10炔基、取代或未取代的c6-c20芳基、取代或未取代的c3-c20雜環基、取代或未取代的c6-c20芳烷基，或其中任意一種的氘代物；
15、r9選自h或f。
16、所述取代或未取代的c1-c10烷基可以選自取代或未取代的c1-c5烷基、取代或未取代的c2-c4烷基、取代或未取代的c2-c3烷基。
17、所述取代或未取代的c3-c10環烷基可以選自取代或未取代的c3-c6環烷基、取代或未取代的c4-c10環烷基、取代或未取代的c4-c8環烷基、取代或未取代的c4-c6環烷基、取代或未取代的c5-c6環烷基。
18、所述取代或未取代的c3-c10環烯基可以選自取代或未取代的c3-c10環烯基、取代或未取代的c4-c10環烯基、取代或未取代的c4-c8環烯基、取代或未取代的c4-c6環烯基、取代或未取代的c5-c6環烯基。
19、所述取代或未取代的c3-c10環炔基可以選自取代或未取代的c3-c10環炔基、取代或未取代的c4-c10環炔基、取代或未取代的c4-c8環炔基、取代或未取代的c4-c6環炔基、取代或未取代的c5-c6環炔基。
20、所述取代或未取代的c6-c20芳基可以選自取代或未取代的c6-c12芳基、取代或未取代的c6-c10芳基。
21、所述取代或未取代的c3-c20雜環基可以選自取代或未取代的c4-c10雜環基、取代或未取代的c4-c6雜環基、取代或未取代的c4-c5雜環基。
22、所述取代或未取代的c3-c20雜環基中的雜原子可以為氮原子或氧原子。
23、所述取代或未取代的c3-c20雜環基中的雜原子數本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.式II所示化合物或其藥學可接受的鹽，其特征在于，所述式II所示化合物選自：
2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學可接受的鹽，所述式II所示化合物包括式II所示化合物的外消旋物、對映異構體、互變異構體或無定形形式。
3.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含權利要求1所述化合物或其藥學可接受的鹽，和藥學上可接受的載體或輔料。
4.一種根據權利要求1所述的化合物或其藥學可接受的鹽或權利要求3所述藥物組合物在制備用于預防、緩解或治療冠狀病毒感染，或其同源變異病毒的復制或繁殖及其所產生的細胞病變效應的產品中的用途。
5.根據權利要求4所述的用途，所述感染包括發熱、咳嗽、咽痛、急性呼吸道感染、嚴重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥或膿毒性休克。
6.一種根據權利要求1所述的化合物或其藥學可接受的鹽或權利要求3所述藥物組合物在制備用于以非治療為目的的檢測冠狀病毒或其同源變異病毒的產品中的用途。
7.根據權利要求4-6任一項所述的用途，其特征在于，所述冠狀病毒包括：MHV-A59、HC
8.根據權利要求4-6任一項所述的用途，其特征在于，所述化合物或其藥學可接受的鹽適用于人或動物；和/或所述動物包括牛科動物、馬科動物、羊科動物、豬科動物、犬科動物、貓科動物、嚙齒類動物、靈長類動物、鳥類動物或魚類動物。
...【技術特征摘要】
1.式ii所示化合物或其藥學可接受的鹽，其特征在于，所述式ii所示化合物選自：
2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學可接受的鹽，所述式ii所示化合物包括式ii所示化合物的外消旋物、對映異構體、互變異構體或無定形形式。
3.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含權利要求1所述化合物或其藥學可接受的鹽，和藥學上可接受的載體或輔料。
4.一種根據權利要求1所述的化合物或其藥學可接受的鹽或權利要求3所述藥物組合物在制備用于預防、緩解或治療冠狀病毒感染，或其同源變異病毒的復制或繁殖及其所產生的細胞病變效應的產品中的用途。
5.根據權利要求4所述的用途，所述感染包括發熱、咳嗽、咽痛、急性呼吸道感染、嚴重急性呼吸道感染...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張緒穆，郭德銀，李官官，曹流，李迎君，徐鐵鳳，冀彥錫，周啟璠，楊彧鑒，朱調珍，
申請(專利權)人：南方科技大學，
類型：發明
國別省市：
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