【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種醫(yī)藥，特別是一種新的妥洛特羅透皮貼劑及其制備方法。
技術(shù)介紹
1、哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chron?ic?obstruct?i?ve?pu?lmonary?d?i?sease，copd)是呼吸系統(tǒng)的常見病與多發(fā)病。哮喘是一種表現(xiàn)為慢性氣道炎癥和支氣管高反應(yīng)性為特征的疾病。是兒童和年輕人中常見的慢性病之一；copd是一種表現(xiàn)為慢性支氣管炎、氣道重塑和肺氣腫(肺泡破壞)導(dǎo)致進(jìn)行性不可逆性氣流阻塞為特征的慢性疾病。多發(fā)于高齡患者多發(fā)的炎癥性肺病。
2、妥洛特羅(tu?l?obutero?l)化學(xué)名稱為(rs)-2-叔丁胺基-1-(2-氯苯基)乙醇，化學(xué)分子式為c12h18c?l?no，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
3、
4、妥洛特羅為選擇性β2受體激動劑，對支氣管平滑肌具有較強(qiáng)而持久的擴(kuò)張作用。臨床主要用于治療支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎等。
5、目前國內(nèi)已上市的妥洛特羅的劑型如片劑、氣霧劑、軟膏劑、糖漿劑和乳劑，這些劑型在針對哮喘和copd的治療上均具有不同的缺陷。口服片劑藥物吸收迅速，作用可維持4～6小時，維持有效治療濃度的時間較短，此外，口服給藥會產(chǎn)生顯著的不良反應(yīng)，如震顫和心悸。氣霧劑起效快但維持時間也較短。且由于使用程序復(fù)雜及需要頻繁使用等問題，導(dǎo)致患者依從性差、治療效果也較差。軟膏和乳劑則由于其涂抹劑量難以精確定量，其在臨床應(yīng)用中也受到限制。
6、透皮給藥系統(tǒng)(transderma?l?drug?de?l?i?very?system，tdds)，
7、tape屬于單層結(jié)晶型貼劑，作為全球首個上市的治療哮喘和copd的透皮貼劑，其處方工藝仍有一些缺陷。原研制劑tape黏合劑層采用合成橡膠聚異丁烯(po?l?y?i?sobuty?l?ene，pi?b)基質(zhì)，而妥洛特羅在pi?b中溶解度有限。由于tape處方黏合劑層中妥洛特羅、黏合劑和添加劑的相容性差，藥物不得不處于飽和濃度以上。過飽和狀態(tài)下妥洛特羅從粘合劑層的釋放具有持續(xù)性，然而這同時也導(dǎo)致貼劑的黏附性和藥物最初的釋放性不佳。此外，若保存環(huán)境發(fā)生變化，會出現(xiàn)析出到黏合劑層表面的藥物在黏合劑層中溶解后再次重結(jié)晶的情況，導(dǎo)致藥物結(jié)晶的大小發(fā)生變化，產(chǎn)生經(jīng)皮吸收不均勻，產(chǎn)生安全性問題。最為重要的是，由于妥洛特羅具有一定的升華特性，在經(jīng)歷高溫儲藏環(huán)境后，貼片中的藥物升華，導(dǎo)致貼片內(nèi)藥物含量的顯著降低。tape的安全性和穩(wěn)定性等有待進(jìn)一步的改善。
8、中國專利申請cn?115054590?a公開了一種穩(wěn)定的含有妥洛特羅的經(jīng)皮吸收制劑，粘合劑層含有丙烯酸類壓敏膠和胺類化合物，具體地，丙烯酸類為甲基丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-乙基己酯和甲基丙烯酸十二烷基酯聚合而成，胺類化合物可以是氨水、二乙醇胺，乙二胺、乙酸銨、氯化銨等。其中，胺類化合物在貼劑中起到穩(wěn)定劑的作用。胺類物質(zhì)為液體輔料，沸點(diǎn)低，揮發(fā)性較強(qiáng)，在制劑制備過程中容易揮發(fā)，導(dǎo)致輔料的添加量準(zhǔn)確度下降。同時，由于其揮發(fā)性會導(dǎo)致生產(chǎn)環(huán)境污染。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)要解決的技術(shù)課題
2、鑒于上述技術(shù)問題，本專利技術(shù)的目的是提供一種透皮吸收性能良好且穩(wěn)定性更好的新的妥洛特羅透皮貼劑。
3、解決技術(shù)課題的技術(shù)方案
4、本專利技術(shù)提供一種新的妥洛特羅透皮貼劑，所述貼劑包括壓敏膠層和背襯層，所述壓敏膠層中包含壓敏膠和活性成分，所述活性成分為妥洛特羅或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述壓敏膠是共聚物a和共聚物b的混合物，所述共聚物a是乙酸乙烯酯和丙烯酸異辛酯的共聚物，所述共聚物b是丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-羥乙酯和丙烯酸甲酯的共聚物，其中，活性成分在壓敏膠層中的含量范圍是1.5重量％～5重量％，余量為壓敏膠。
5、本專利技術(shù)的妥洛特羅透皮貼劑中，活性成分在壓敏膠層中的含量范圍優(yōu)選2.5重量％～3.5重量％，余量為壓敏膠。本專利技術(shù)的妥洛特羅透皮貼劑中，所述共聚物a中的乙酸乙烯酯含量占與丙烯酸異辛酯的重量比為1:2～2:1，優(yōu)選1:1.5～1:1。
6、本專利技術(shù)的妥洛特羅透皮貼劑中，所述共聚物b中的丙烯酸-2-乙基己酯的含量為67-77重量％，丙烯酸-2-羥乙酯的含量為3-7重量％，丙烯酸甲酯的含量為20-26重量％。
7、本專利技術(shù)的妥洛特羅透皮貼劑中，優(yōu)選所述共聚物b中的丙烯酸-2-乙基己酯的含量為70-74重量％，丙烯酸-2-羥乙酯的含量為4-6重量％，丙烯酸甲酯的含量為22-24重量％。
8、本專利技術(shù)的妥洛特羅透皮貼劑中，優(yōu)選所述共聚物b中的丙烯酸-2-乙基己酯的含量為72重量％，丙烯酸-2-羥乙酯的含量為5重量％，丙烯酸甲酯的含量為23重量％。
9、本專利技術(shù)的妥洛特羅透皮貼劑中，所述共聚物a和共聚物b的重量比例為3：1～5：1，優(yōu)選為4:1。
10、本專利技術(shù)的妥洛特羅透皮貼劑中，所述背襯層優(yōu)選聚酯與乙烯-醋酸乙烯酯共聚物膜。
11、本專利技術(shù)的妥洛特羅透皮貼劑中，所述貼劑中優(yōu)選還含有防粘層，所述防粘層為含有氟化物涂層的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜，所述防粘層作為離型膜保護(hù)壓敏膠層，使用時舍棄。
12、本專利技術(shù)的妥洛特羅透皮貼劑中，所述貼劑的壓敏膠層中優(yōu)選還含有促滲劑氮酮，以貼劑的壓敏膠層重量計(jì)，氮酮的含量不低于4重量％，更優(yōu)選為4重量％～8重量％。
13、本專利技術(shù)的妥洛特羅透皮貼劑中，所述貼劑的壓敏膠層中優(yōu)選還含有穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑優(yōu)選選自油酸、馬來酸或硬脂酸中的一種或多種。以貼劑中的壓敏膠層的重量計(jì)，穩(wěn)定劑的含量為0.3～0.6重量％。
14、本專利技術(shù)的妥洛特羅透皮貼劑壓敏膠層的厚度優(yōu)選為65～70μm。
15、本專利技術(shù)還提供一種妥洛特羅透皮貼劑的制備方法，將妥洛特羅原料藥或其藥學(xué)上可接受的鹽制備成溶液，與壓敏膠混合均勻后，涂布于防粘層上，在45-55℃范圍內(nèi)加熱以揮發(fā)溶劑(乙酸乙酯和乙醇)，加蓋背襯層，均勻施加壓力后，制得透皮貼劑。
16、本專利技術(shù)的妥洛特羅透皮貼劑的制備方法中，所述溶劑為揮發(fā)性溶劑，優(yōu)選為醇類溶劑，更加優(yōu)選乙醇。
17、有益的技術(shù)效果
18、本專利技術(shù)與原研的透皮貼劑tape相比，透皮吸收性能良好，且制劑的穩(wěn)定性更好，對高溫環(huán)境耐受性良好，本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種妥洛特羅透皮貼劑，含有壓敏膠層和背襯層，其特征在于，
2.如權(quán)利要求1所述的妥洛特羅透皮貼劑，所述貼劑中還含有選自油酸、馬來酸或硬脂酸中的一種或多種作為穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑在壓敏膠層中的含量為0.3重量～0.6重量％。
3.如權(quán)利要求1所述的妥洛特羅透皮貼劑，所述壓敏膠是共聚物A和共聚物B的重量比為3：1～5：1的混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的妥洛特羅透皮貼劑，所述共聚物A中，乙酸乙烯酯與丙烯酸異辛酯的重量比為1:2～2:1，優(yōu)選1:1.5～1:1。
5.如權(quán)利要求1所述的妥洛特羅透皮貼劑，所述共聚物B中，丙烯酸-2-乙基己酯的含量為67-77重量％，丙烯酸-2-羥乙酯的含量為3-7重量％，丙烯酸甲酯的含量為20-26重量％。
6.如權(quán)利要求1或2所述的妥洛特羅透皮貼劑，所述背襯層為聚酯與乙烯-醋酸乙烯酯共聚物膜。
7.如權(quán)利要求1或2所述的妥洛特羅透皮貼劑，所述貼劑中還含有防粘層，所述防粘層為含有氟化物涂層的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜。
8.如權(quán)利要求1或2所述的妥洛特羅透皮貼劑，所述貼劑中
9.如權(quán)利要求1或2所述的妥洛特羅透皮貼劑，所述壓敏膠層的厚度為65～70μm。
10.如權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)所述的妥洛特羅透皮貼劑的制備方法，將妥洛特羅原料藥或其藥學(xué)上可接受的鹽制備成溶液，與壓敏膠混合均勻后，涂布于防粘層上，加熱干燥，加蓋背襯層，均勻施加壓力后，制得透皮貼劑。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種妥洛特羅透皮貼劑，含有壓敏膠層和背襯層，其特征在于，
2.如權(quán)利要求1所述的妥洛特羅透皮貼劑，所述貼劑中還含有選自油酸、馬來酸或硬脂酸中的一種或多種作為穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑在壓敏膠層中的含量為0.3重量～0.6重量％。
3.如權(quán)利要求1所述的妥洛特羅透皮貼劑，所述壓敏膠是共聚物a和共聚物b的重量比為3：1～5：1的混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的妥洛特羅透皮貼劑，所述共聚物a中，乙酸乙烯酯與丙烯酸異辛酯的重量比為1:2～2:1，優(yōu)選1:1.5～1:1。
5.如權(quán)利要求1所述的妥洛特羅透皮貼劑，所述共聚物b中，丙烯酸-2-乙基己酯的含量為67-77重量％，丙烯酸-2-羥乙酯的含量為3-7重量％，丙烯酸甲酯的含量為20-26重...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：朱成豐，方亮，劉超，蔣路，
申請(專利權(quán))人：浙江海閣堂醫(yī)藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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