【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
技術(shù)介紹
1、乳腺癌是目前女性中最常見的癌癥形式，并且它是人類癌癥死亡的第二大病因。將選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(例如他莫昔芬(tamoxifen))用于治療患有內(nèi)分泌反應(yīng)性乳腺癌(例如激素依賴性或激素敏感性乳腺癌)的女性。因多昔芬(endoxifen)是一種強(qiáng)效的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(serm)。然而，(z)-異構(gòu)體((z)-因多昔芬)具有比相關(guān)(e)-異構(gòu)體((e)-因多昔芬)更強(qiáng)效的抗雌激素活性。因此，業(yè)內(nèi)仍需要純化(z)-因多昔芬和使組合物富集(z)-因多昔芬的方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本公開提供了產(chǎn)生高純度的(z)-因多昔芬的工業(yè)上可擴(kuò)展的合成方法，以及包含合成(z)-因多昔芬的藥物組合物。本文所提供的方法尤其可用于減少和/或去除作為雜質(zhì)的亞異丙基丙酮。本文還提供了(z)-因多昔芬的結(jié)晶形式。
2、在多個方面，本公開提供了純化式(iv)化合物的方法，
3、
4、所述方法包括：提供包含所述式(iv)化合物的式(iii)化合物；
5、
6、對所述式(iii)化合物進(jìn)行乙酸乙酯分級結(jié)晶以產(chǎn)生包含所述式(iv)化合物的濾液；使用所述濾液進(jìn)行丙酮重結(jié)晶；以及進(jìn)行四氫呋喃重結(jié)晶以純化所述式(iv)化合物，純度為至少94％(w/w)。
7、在一些方面，提供式(iii)化合物包括：提供式(ii)化合物；
8、
9、以及對所述式(ii)化合物和苯丙酮進(jìn)行麥克默里反應(yīng)(mcmurry?reacti
10、在一些方面，所述麥克默里反應(yīng)包括使式(ii)化合物和苯丙酮與鋅和氯化鈦(iv)接觸。在一些方面，所述麥克默里反應(yīng)還包括維持不低于60℃的溫度不少于8小時(shí)。在一些方面，將鋅、氯化鈦(iv)或二者溶解或懸浮于四氫呋喃中。在一些方面，在接觸所述式(ii)化合物之前，將鋅和氯化鈦(iv)在不低于60℃的溫度下混合不少于2小時(shí)。
11、在一些方面，所述式(ii)化合物處于包含苯丙酮的懸浮液中。在一些方面，所述懸浮液是懸浮于有機(jī)溶劑中。在一些方面，所述有機(jī)溶劑選自由以下組成的組：2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二乙醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、吡啶、丙酮、乙腈、苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷和其組合。在一些方面，所述有機(jī)溶劑是四氫呋喃。在一些方面，在接觸鋅和氯化鈦(iv)之前，所述懸浮液在不低于60℃的溫度下混合。
12、在一些方面，所述麥克默里反應(yīng)還包括用有機(jī)溶劑萃取在使式(ii)化合物與鋅和氯化鈦(iv)接觸時(shí)產(chǎn)生的產(chǎn)物。在一些方面，所述有機(jī)溶劑選自由以下組成的組：2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二乙醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、吡啶、丙酮、乙腈、苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷和其組合。在一些方面，所述有機(jī)溶劑是2-甲基四氫呋喃。在一些方面，用包含碳酸鹽的溶液進(jìn)一步萃取在使式(ii)化合物與鋅和氯化鈦(iv)接觸時(shí)產(chǎn)生的產(chǎn)物。在一些方面，所述碳酸鹽選自由以下組成的組：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸鎂和碳酸鈣。在一些方面，所述碳酸鹽是碳酸鉀。
13、在一些方面，用包含阿瑞尼斯堿(arrhenius?base)的溶液進(jìn)一步萃取在使式(ii)化合物與鋅和氯化鈦(iv)接觸時(shí)產(chǎn)生的產(chǎn)物。在一些方面，所述阿瑞尼斯堿選自由以下組成的組：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化鋰。在一些方面，所述阿瑞尼斯堿是氫氧化鈉。
14、在一些方面，用包含中性鹽的溶液進(jìn)一步萃取在使式(ii)化合物與鋅和氯化鈦(iv)接觸時(shí)產(chǎn)生的產(chǎn)物。在一些方面，所述中性鹽選自由以下組成的組：氯化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、硫酸鈉、硝酸鉀、硝酸鈉、氯酸鉀、氯酸鈉、過氯酸鉀和過氯酸鈉。在一些方面，中性鹽是氯化鈉。
15、在一些方面，提供式(iii)化合物還包括在丙酮、乙腈或二者中濃縮通過麥克默里反應(yīng)產(chǎn)生的產(chǎn)物。在一些方面，提供式(iii)化合物還包括在丙酮、乙腈或二者中洗滌通過麥克默里反應(yīng)產(chǎn)生的產(chǎn)物。
16、在一些方面，提供式(ii)化合物包括：提供式(i)化合物；
17、
18、以及對所述式(i)化合物進(jìn)行脫甲基反應(yīng)以產(chǎn)生所述式(ii)化合物。
19、在一些方面，所述脫甲基反應(yīng)包括使式(i)化合物與n-乙基二異丙基胺接觸。在一些方面，將式(i)化合物、n-乙基二異丙基胺或二者溶解于有機(jī)溶劑中。在一些方面，所述有機(jī)溶劑選自由以下組成的組：2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二乙醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、吡啶、丙酮、乙腈、苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷和其組合。在一些方面，所述有機(jī)溶劑是四氫呋喃。
20、在一些方面，所述脫甲基反應(yīng)包括使式(i)化合物與氯甲酸1-氯乙酯接觸。在一些方面，將式(i)化合物和氯甲酸1-氯乙酯加熱到回流。在一些方面，將式(i)化合物和氯甲酸1-氯乙酯在不低于60℃下混合不少于12小時(shí)。
21、在一些方面，所述脫甲基反應(yīng)包括使式(i)化合物與包含阿瑞尼斯酸的溶液接觸。在一些方面，所述阿瑞尼斯酸選自由以下組成的組：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫硫酸、乙酸、硝酸、亞硝酸、硫酸、亞硫酸、氯酸、過氯酸、亞氯酸、磷酸、亞磷酸和碳酸。在一些方面，所述阿瑞尼斯酸是鹽酸。
22、在一些方面，所述方法還包括將脫甲基反應(yīng)的ph增加到至少約13或至少約13.4。在一些方面，增加ph包括將包含阿瑞尼斯堿的溶液添加到脫甲基反應(yīng)中。在一些方面，所述阿瑞尼斯堿選自由以下組成的組：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化鋰。在一些方面，所述阿瑞尼斯堿是氫氧化鈉。
23、在一些方面，所述方法還包括用乙酸乙酯萃取式(ii)化合物。在一些方面，乙酸乙酯分級重結(jié)晶包括使式(iii)化合物與乙酸乙酯和阿瑞尼斯酸接觸以萃取式(iv)化合物。在一些方面，所述阿瑞尼斯酸選自由以下組成的組：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫硫酸、乙酸、硝酸、亞硝酸、硫酸、亞硫酸、氯酸、過氯酸、亞氯酸、磷酸、亞磷酸和碳酸。在一些方面，所述阿瑞尼斯酸是鹽酸。在一些方面，將式(iii)化合物、乙酸乙酯和阿瑞尼斯酸在50℃至70℃或55℃至65℃下混合不少于6小時(shí)。在一些方面，乙酸乙酯分級重結(jié)晶還包括通過添加阿瑞尼斯堿將包含式(iii)化合物的溶液的ph增加到不小于12。在一些方面，所述阿瑞尼斯堿選自由以下組成的組：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種純化式(IV)化合物的方法，
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述提供所述式(III)化合物包括：
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述麥克默里反應(yīng)包括使所述式(II)化合物和所述苯丙酮與鋅和氯化鈦(IV)接觸。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述麥克默里反應(yīng)還包括維持不低于60℃的溫度不少于8小時(shí)。
5.如權(quán)利要求3或權(quán)利要求4所述的方法，其中將所述鋅、所述氯化鈦(IV)或二者溶解或懸浮于四氫呋喃中。
6.如權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中在接觸所述式(II)化合物之前，將所述鋅和所述氯化鈦(IV)在不低于60℃的溫度下混合不少于2小時(shí)。
7.如權(quán)利要求3-6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式(II)化合物處于包含所述苯丙酮的懸浮液中。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述懸浮液是懸浮于有機(jī)溶劑中。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自由以下組成的組：2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二乙醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、N
10.如權(quán)利要求8或權(quán)利要求9所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是四氫呋喃。
11.如權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中在接觸所述鋅和所述氯化鈦(IV)之前，將所述懸浮液在不低于60℃的溫度下混合。
12.如權(quán)利要求3-11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述麥克默里反應(yīng)還包括用有機(jī)溶劑萃取在使所述式(II)化合物與所述鋅和所述氯化鈦(IV)接觸時(shí)產(chǎn)生的產(chǎn)物。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自由以下組成的組：2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二乙醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、吡啶、丙酮、乙腈、苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷和其組合。
14.如權(quán)利要求12或權(quán)利要求13所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是2-甲基四氫呋喃。
15.如權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)所述的方法，其中用包含碳酸鹽的溶液進(jìn)一步萃取在使所述式(II)化合物與所述鋅和所述氯化鈦(IV)接觸時(shí)產(chǎn)生的所述產(chǎn)物。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述碳酸鹽選自由以下組成的組：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸鎂和碳酸鈣。
17.如權(quán)利要求15或權(quán)利要求16所述的方法，其中所述碳酸鹽是碳酸鉀。
18.如權(quán)利要求12-17中任一項(xiàng)所述的方法，其中用包含阿瑞尼斯堿的溶液進(jìn)一步萃取在使所述式(II)化合物與所述鋅和所述氯化鈦(IV)接觸時(shí)產(chǎn)生的所述產(chǎn)物。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述阿瑞尼斯堿選自由以下組成的組：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化鋰。
20.如權(quán)利要求18或權(quán)利要求19所述的方法，其中所述阿瑞尼斯堿是氫氧化鈉。
21.如權(quán)利要求12-20中任一項(xiàng)所述的方法，其中用包含中性鹽的溶液進(jìn)一步萃取在使所述式(II)化合物與所述鋅和所述氯化鈦(IV)接觸時(shí)產(chǎn)生的所述產(chǎn)物。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述中性鹽選自由以下組成的組：氯化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、硫酸鈉、硝酸鉀、硝酸鈉、氯酸鉀、氯酸鈉、過氯酸鉀和過氯酸鈉。
23.如權(quán)利要求21或權(quán)利要求22所述的方法，其中所述中性鹽是氯化鈉。
24.如權(quán)利要求2-23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述提供所述式(III)化合物還包括在丙酮、乙腈或二者中濃縮通過所述麥克默里反應(yīng)產(chǎn)生的產(chǎn)物。
25.如權(quán)利要求2-24中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述提供所述式(III)化合物還包括在丙酮、乙腈或二者中洗滌通過所述麥克默里反應(yīng)產(chǎn)生的產(chǎn)物。
26.如權(quán)利要求2-25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述提供所述式(II)化合物包括：
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述脫甲基反應(yīng)包括使所述式(I)化合物與N-乙基二異丙基胺接觸。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中將所述式(I)化合物、所述N-乙基二異丙基胺或二者溶解于有機(jī)溶劑中。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自由以下組成的組：2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、...
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
1.一種純化式(iv)化合物的方法，
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述提供所述式(iii)化合物包括：
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述麥克默里反應(yīng)包括使所述式(ii)化合物和所述苯丙酮與鋅和氯化鈦(iv)接觸。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述麥克默里反應(yīng)還包括維持不低于60℃的溫度不少于8小時(shí)。
5.如權(quán)利要求3或權(quán)利要求4所述的方法，其中將所述鋅、所述氯化鈦(iv)或二者溶解或懸浮于四氫呋喃中。
6.如權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中在接觸所述式(ii)化合物之前，將所述鋅和所述氯化鈦(iv)在不低于60℃的溫度下混合不少于2小時(shí)。
7.如權(quán)利要求3-6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式(ii)化合物處于包含所述苯丙酮的懸浮液中。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述懸浮液是懸浮于有機(jī)溶劑中。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自由以下組成的組：2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二乙醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、吡啶、丙酮、乙腈、苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷和其組合。
10.如權(quán)利要求8或權(quán)利要求9所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是四氫呋喃。
11.如權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中在接觸所述鋅和所述氯化鈦(iv)之前，將所述懸浮液在不低于60℃的溫度下混合。
12.如權(quán)利要求3-11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述麥克默里反應(yīng)還包括用有機(jī)溶劑萃取在使所述式(ii)化合物與所述鋅和所述氯化鈦(iv)接觸時(shí)產(chǎn)生的產(chǎn)物。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自由以下組成的組：2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二乙醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、吡啶、丙酮、乙腈、苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷和其組合。
14.如權(quán)利要求12或權(quán)利要求13所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是2-甲基四氫呋喃。
15.如權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)所述的方法，其中用包含碳酸鹽的溶液進(jìn)一步萃取在使所述式(ii)化合物與所述鋅和所述氯化鈦(iv)接觸時(shí)產(chǎn)生的所述產(chǎn)物。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述碳酸鹽選自由以下組成的組：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸鎂和碳酸鈣。
17.如權(quán)利要求15或權(quán)利要求16所述的方法，其中所述碳酸鹽是碳酸鉀。
18.如權(quán)利要求12-17中任一項(xiàng)所述的方法，其中用包含阿瑞尼斯堿的溶液進(jìn)一步萃取在使所述式(ii)化合物與所述鋅和所述氯化鈦(iv)接觸時(shí)產(chǎn)生的所述產(chǎn)物。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述阿瑞尼斯堿選自由以下組成的組：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化鋰。
20.如權(quán)利要求18或權(quán)利要求19所述的方法，其中所述阿瑞尼斯堿是氫氧化鈉。
21.如權(quán)利要求12-20中任一項(xiàng)所述的方法，其中用包含中性鹽的溶液進(jìn)一步萃取在使所述式(ii)化合物與所述鋅和所述氯化鈦(iv)接觸時(shí)產(chǎn)生的所述產(chǎn)物。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述中性鹽選自由以下組成的組：氯化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、硫酸鈉、硝酸鉀、硝酸鈉、氯酸鉀、氯酸鈉、過氯酸鉀和過氯酸鈉。
23.如權(quán)利要求21或權(quán)利要求22所述的方法，其中所述中性鹽是氯化鈉。
24.如權(quán)利要求2-23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述提供所述式(iii)化合物還包括在丙酮、乙腈或二者中濃縮通過所述麥克默里反應(yīng)產(chǎn)生的產(chǎn)物。
25.如權(quán)利要求2-24中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述提供所述式(iii)化合物還包括在丙酮、乙腈或二者中洗滌通過所述麥克默里反應(yīng)產(chǎn)生的產(chǎn)物。
26.如權(quán)利要求2-25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述提供所述式(ii)化合物包括：
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述脫甲基反應(yīng)包括使所述式(i)化合物與n-乙基二異丙基胺接觸。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中將所述式(i)化合物、所述n-乙基二異丙基胺或二者溶解于有機(jī)溶劑中。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自由以下組成的組：2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二乙醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、吡啶、丙酮、乙腈、苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷和其組合。
30.如權(quán)利要求28或權(quán)利要求29所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是四氫呋喃。
31.如權(quán)利要求26-30中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述脫甲基反應(yīng)包括使所述式(i)化合物與氯甲酸1-氯乙酯接觸。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中將所述式(i)化合物和所述氯甲酸1-氯乙酯加熱到回流。
33.如權(quán)利要求31或權(quán)利要求32所述的方法，其中將所述式(i)化合物和所述氯甲酸1-氯乙酯在不低于60℃下混合不少于12小時(shí)。
34.如權(quán)利要求26-33中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述脫甲基反應(yīng)包括使所述式(i)化合物與包含阿瑞尼斯酸的溶液接觸。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述阿瑞尼斯酸選自由以下組成的組：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫硫酸、乙酸、硝酸、亞硝酸、硫酸、亞硫酸、氯酸、過氯酸、亞氯酸、磷酸、亞磷酸和碳酸。
36.如權(quán)利要求34或權(quán)利要求35所述的方法，其中所述阿瑞尼斯酸是鹽酸。
37.如權(quán)利要求26-36中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法還包括將所述脫甲基反應(yīng)的ph增加到至少約13或至少約13.4。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中增加所述ph包括將包含阿瑞尼斯堿的溶液添加到所述脫甲基反應(yīng)中。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述阿瑞尼斯堿選自由以下組成的組：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化鋰。
40.如權(quán)利要求38或權(quán)利要求39所述的方法，其中所述阿瑞尼斯堿是氫氧化鈉。
41.如權(quán)利要求26-40中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法還包括用乙酸乙酯萃取所述式(ii)化合物。
42.如權(quán)利要求1-41中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述乙酸乙酯分級重結(jié)晶包括使所述式(iii)化合物與乙酸乙酯和阿瑞尼斯酸接觸以萃取所述式(iv)化合物。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述阿瑞尼斯酸選自由以下組成的組：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫硫酸、乙酸、硝酸、亞硝酸、硫酸、亞硫酸、氯酸、過氯酸、亞氯酸、磷酸、亞磷酸和碳酸。
44.如權(quán)利要求42或權(quán)利要求43所述的方法，其中所述阿瑞尼斯酸是鹽酸。
45.如權(quán)利要求42-44中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述式(iii)化合物、所述乙酸乙酯和所述阿瑞尼斯酸在50℃至70℃或55℃至65℃下混合不少于6小時(shí)。
46.如權(quán)利要求42-45中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述乙酸乙酯分級重結(jié)晶還包括通過添加阿瑞尼斯堿將包含所述式(iii)化合物的溶液的ph增加到不小于12。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述阿瑞尼斯堿選自由以下組成的組：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化鋰。
48.如權(quán)利要求46或權(quán)利要求47所述的方法，其中所述阿瑞尼斯堿是氫氧化鈉。
49.如權(quán)利要求42-45中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述乙酸乙酯分級重結(jié)晶還包括添加乙酸乙酯以萃取所述式(iv)化合物。
50.如權(quán)利要求42-45中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述乙酸乙酯分級重結(jié)晶還包括用包含中性鹽的溶液洗滌所述式(iv)化合物。
51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述中性鹽選自由以下組成的組：氯化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、硫酸鈉、硝酸鉀、硝酸鈉、氯酸鉀、氯酸鈉、過氯酸鉀和過氯酸鈉。
52.如權(quán)利要求50或權(quán)利要求51所述的方法，其中所述中性鹽是氯化鈉。
53.如權(quán)利要求42-52中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述乙酸乙酯分級重結(jié)晶還包括過濾所述式(iv)化合物。
54.如權(quán)利要求1-53中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述丙酮結(jié)晶包括使所述式(iv)化合物與丙酮接觸。
55.如權(quán)利要求54所述的方法，其中所述丙酮結(jié)晶還包括使所述式(iv)化合物和所述丙酮與2-丙醇接觸。
56.如權(quán)利要求1-55中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述四氫呋喃結(jié)晶包括使所述式(iv)化合物與四氫呋喃接觸。
57.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述四氫呋喃結(jié)晶還包括使所述式(iv)化合物和所述四氫呋喃與2-丙醇接觸。
58.如權(quán)利要求1-57中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述乙酸乙酯分級重結(jié)晶、所述丙酮結(jié)晶、所述四氫呋喃結(jié)晶或其組合降低所述式(iii)化合物或所述式(iv)化合物中(e)-因多昔芬的水平。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述乙酸乙酯分級重結(jié)晶、所述丙酮結(jié)晶、所述四氫呋喃結(jié)晶或其組合使所述式(iii)化合物或所述式(iv)化合物中所述(e)-因多昔芬的水平降低至少約99.9％、99％、97％、75％、60％、50％、45％、40％、30％、20％、10％或5％。
60.如權(quán)利要求58或權(quán)利要求59所述的方法，其中所述(e)-因多昔芬的水平是通過hplc來測量。
61.如權(quán)利要求1-60中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述乙酸乙酯分級重結(jié)晶、所述丙酮結(jié)晶、所述四氫呋喃結(jié)晶或其組合降低了所述式(iii)化合物或所述式(iv)化合物中亞異丙基丙酮的水平。
62.如權(quán)利要求61所述的方法，其中所述乙酸乙酯分級重結(jié)晶、所述丙酮結(jié)晶、所述四氫呋喃結(jié)晶或其組合使所述式(iii)化合物或所述式(iv)化合物中所述亞異丙基丙酮的水平降低至少約99.9％、99％、97％、75％、60％、50％、40％、30％、20％、15％、10％、5％或1％。
63.如權(quán)利要求61或權(quán)利要求62所述的方法，其中所述亞異丙基丙酮的水平是通過hplc來測量。
64.如權(quán)利要求1-63中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述乙酸乙酯分級重結(jié)晶、所述丙酮結(jié)晶、所述四氫呋喃結(jié)晶或其組合降低了所述式(iii)化合物或所述式(iv)化合物中4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚的水平、4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚的水平、或1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇的水平。
65.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述乙酸乙酯分級重結(jié)晶、所述丙酮結(jié)晶、所述四氫呋喃結(jié)晶或其組合使所述4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚的水平降低至少約99.9％、99％、97％、75％、60％、50％、40％、30％、20％、15％、10％、5％或1％。
66.如權(quán)利要求64或權(quán)利要求65所述的方法，其中所述乙酸乙酯分級重結(jié)晶、所述丙酮結(jié)晶、所述四氫呋喃結(jié)晶或其組合使所述4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚的水平降低至少約99.9％、99％、97％、75％、60％、50％、40％、30％、20％、15％、10％、5％或1％。
67.如權(quán)利要求64-66中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述乙酸乙酯分級重結(jié)晶、所述丙酮結(jié)晶、所述四氫呋喃結(jié)晶或其組合使所述1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇的水平降低至少約99.9％、99％、97％、75％、60％、50％、40％、30％、20％、15％、10％、5％或1％。
68.如權(quán)利要求64-67中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇的水平包含(1s,2r)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇的水平；(1r,2s)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇的水平；(1s,2s)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇的水平；(1r,2r)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇的水平；或其組合。
69.如權(quán)利要求64-68中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚的水平、所述4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚的水平、或所述1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇的水平是通過hplc來測量。
70.如權(quán)利要求1-69中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式(iv)化合物經(jīng)純化具有至少96％(w/w)的純度。
71.一種組合物，所述組合物包含：
72.如權(quán)利要求71所述的組合物，其中相對于所述組合物的總量，所述雜質(zhì)包含不超過3％(w/w)的(e)-因多昔芬。
73.一種組合物，所述組合物包含通過權(quán)利要求1-70中任一項(xiàng)所述的方法產(chǎn)生的式(iv)化合物。
74.如權(quán)利要求71-73中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含不超過3重量％、2.5重量％、2重量％、1.5重量％或1重量％的(e)-因多昔芬。
75.如權(quán)利要求71-74中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含不少于97重量％、97.5重量％、98重量％、98.5重量％或99重量％的(z)-因多昔芬。
76.如權(quán)利要求71-75中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含不超過5ppm、10ppm、15ppm、20ppm或25ppm的亞異丙基丙酮。
77.如權(quán)利要求71-76中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含不超過0.1重量％、0.15重量％、0.2重量％、0.25重量％、0.3重量％、0.4重量％或0.5重量％的4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚。
78.如權(quán)利要求71-77中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含不超過0.1重量％、0.15重量％、0.2重量％、0.25重量％、0.3重量％、0.4重量％或0.5重量％的4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚。
79.如權(quán)利要求71-78中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含不超過0.1重量％、0.15重量％、0.2重量％、0.25重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％或1重量％的1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇。
80.如權(quán)利要求71-79中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含不超過0.1重量％、0.15重量％、0.2重量％、0.25重量％、0.3重量％、0.4重量％或0.5重量％的(1s,2r)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇。
81.如權(quán)利要求71-80中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含不超過0.1重量％、0.15重量％、0.2重量％、0.25重量％、0.3重量％、0.4重量％或0.5重量％的(1r,2s)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇。
82.如權(quán)利要求71-81中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含不超過0.1重量％、0.15重量％、0.2重量％、0.25重量％、0.3重量％、0.4重量％或0.5重量％的(1s,2s)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇。
83.如權(quán)利要求71-82中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含不超過0.1重量％、0.15重量％、0.2重量％、0.25重量％、0.3重量％、0.4重量％或0.5重量％的(1r,2r)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇。
84.如權(quán)利要求71-83中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含不超過5000ppm的乙醇。
85.如權(quán)利要求71-84中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含不超過3000ppm的甲醇。
86.如權(quán)利要求71-85中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含不超過5000ppm的丙酮。
87.如權(quán)利要求71-86中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含不超過5000ppm的2-丙醇。
88.如權(quán)利要求71-87中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含不超過410ppm的乙腈。
89.如權(quán)利要求71-88中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含不超過5000ppm的乙酸乙酯。
90.如權(quán)利要求71-89中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含不超過720ppm的四氫呋喃。
91.如權(quán)利要求71-90中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含不超過520ppm的2-甲基四氫呋喃。
92.如權(quán)利要求71-91中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含不超過5000ppm的正庚烷。
93.如權(quán)利要求71-92中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含不超過130ppm的鋅。
94.如權(quán)利要求71-93中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物包含不超過2ppm的苯。
95.一種包含式(iii)化合物的結(jié)晶形式的組合物：
96.如權(quán)利要求95所述的組合物，其中所述組合物中至少約80重量％、至少約90重量％、至少約95重量％、至少約98重量％或至少約99重量％的所述式(iii)化合物是(z)-異構(gòu)體。
97.如權(quán)利要求95或權(quán)利要求96所述的組合物，其中至少約50％、至少約60％、至少約70％、至少約80％、至少約90％、至少約95％、至少約98％或至少約99％的所述式(iii)化合物是形式iv、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi、形式xii、形式xiii、形式xiv、形式xv、形式xix或其組合。
98.如權(quán)利要求93-95中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述式(iii)化合物的所述結(jié)晶形式在環(huán)境溫度下穩(wěn)定至少1天、至少3天，在環(huán)境溫度下穩(wěn)定至少7天，在環(huán)境溫度下穩(wěn)定至少14天，在環(huán)境溫度下穩(wěn)定至少21天，在環(huán)境溫度下穩(wěn)定至少30天，在環(huán)境溫度下穩(wěn)定至少...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：史蒂文·C·夸伊，孫耀臨，駱威仁，洪琨智，許家甄，
申請(專利權(quán))人：阿托薩治療學(xué)公司，
類型：發(fā)明
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