【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種藥物中間體的制備方法，更具體說是涉及一種雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸的制備方法，屬于醫(yī)藥中間體合成。
技術(shù)介紹
1、雙環(huán)[1.1.1]戊烷(bcp)為具有三維立體結(jié)構(gòu)的橋環(huán)骨架，其作為苯環(huán)、叔丁基和炔烴的生物電子等排體，bcp單元引入到藥物分子中，可有效提高其脂溶性，細(xì)胞膜穿透性和藥物代謝穩(wěn)定性，并具有重要生理活性的一類橋環(huán)骨架，使其在藥物研發(fā)中具有十分重要的價(jià)值，用于制備jak抑制劑或γ-分泌酶抑制劑。
2、專利wo2022/74391,2022,a1公開了雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸可用于合成mettl3酶活性抑制劑，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞內(nèi)源的干擾素反應(yīng)增強(qiáng)抗腫瘤效果。目前許多藥物公司將雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸用于藥物分子的設(shè)計(jì)中，其市場(chǎng)應(yīng)用前景大。現(xiàn)有技術(shù)中，雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸的制備主要包括如下兩種方法：
3、文獻(xiàn)[journal?of?organic?chemistry,1988,53,4593-4594]報(bào)道以1,1-二溴-2,2-二(氯甲基)環(huán)丙烷為起始原料，首先與甲基鋰在超低溫下反應(yīng)生成[1.1.1]螺槳烷；隨后與2,3-丁二酮在高壓汞燈作為光源自由基反應(yīng)得到1-(3-乙酰基-1-雙環(huán)[1.1.1]戊烷基)乙酮；最后在1，4-二氧六環(huán)作為溶劑，次溴酸鈉氧化反應(yīng)得到雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸，總收率52.2％，但實(shí)際操作時(shí)未能達(dá)到該收率。該方式反應(yīng)路線如下：
4、
5、文獻(xiàn)[angewandte
6、
7、因此，本專利技術(shù)提供一種新的制備雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸的方法，以彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)中合成的方法的不足之處，使產(chǎn)品質(zhì)量高，進(jìn)而滿足日益增長的需求。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、為了解決現(xiàn)有合成工藝條件收率偏低，純度不佳和后處理復(fù)雜等問題，本專利技術(shù)提供一種雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸的制備方法，該制備是通過[1.1.1]螺槳烷為原料，首先與氯化溴發(fā)生光鹵代反應(yīng)得到1-溴-3-氯雙環(huán)[1.1.1]戊烷，隨后與鋰反應(yīng)得到鋰試劑，再與二氧化碳反應(yīng)得到雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸。本專利技術(shù)利用氯化溴光鹵代，收率高且穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單，符合工業(yè)化生成。
2、本專利技術(shù)提供了一種雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸的制備方法，包括以下步驟：
3、步驟1)：將[1.1.1]螺槳烷、催化劑與有機(jī)溶劑混合，加入氯化溴，光照反應(yīng)得到1-溴-3-氯雙環(huán)[1.1.1]戊烷；
4、步驟2)：將金屬鋰和有機(jī)溶劑混合，滴加1-溴-3-氯雙環(huán)[1.1.1]戊烷溶液，隨后通入干燥二氧化碳反應(yīng)，經(jīng)后處理純化得到雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸。
5、反應(yīng)路線如下：
6、
7、進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案優(yōu)選過程中，所述步驟1)中所述催化劑選自偶氮二異庚腈。
8、進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案優(yōu)選過程中，所述步驟1)中所述有機(jī)溶劑選自三氟三氯乙烷或四氯化碳。
9、進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案優(yōu)選過程中，所述步驟1)中所述光照設(shè)備選自led或中壓汞燈。
10、進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案優(yōu)選過程中，所述步驟1)中所述光源波長選自395-405nm。最佳條件下，所述步驟1)中所述光照設(shè)備選自波長395-405nm的led紫外光源，有機(jī)溶劑選自四氯化碳。
11、進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案優(yōu)選過程中，所述步驟1)中所述[1.1.1]螺槳烷與氯化溴摩爾比為1：1.1-1.2。
12、進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案優(yōu)選過程中，所述步驟2)中所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二乙氧基甲烷、2-甲基四氫呋喃。在條件優(yōu)化對(duì)比實(shí)驗(yàn)室時(shí)，發(fā)現(xiàn)鋰鹽在二乙氧基甲烷溶劑中，最為穩(wěn)定(半衰期最長)，處理后獲得最佳反應(yīng)收率。
13、進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案優(yōu)選過程中，所述步驟2)中所述1-溴-3-氯雙環(huán)[1.1.1]戊烷、金屬鋰與二氧化碳摩爾比為1：2.2-2.3：5-10。
14、進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案優(yōu)選過程中，所述步驟2)中所述后處理純化簡(jiǎn)述為：粗品與異丙醇混合，加入30％氫氧化鈉溶液，重結(jié)晶，得到雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸鈉，隨后加入酸解離，過濾制備得到雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸。
15、與傳統(tǒng)工藝相比，采用上述制備工藝制備得到的雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸，純度達(dá)到99％以上，并且總收率最高達(dá)到60％以上。操作簡(jiǎn)單，易提純且穩(wěn)定，反應(yīng)副產(chǎn)物少，后處理簡(jiǎn)單。
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1.一種雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸的制備方法，其特征在于：步驟1)中所述催化劑選自偶氮二異庚腈。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸的制備方法，其特征在于：步驟1)中所述有機(jī)溶劑選自三氟三氯乙烷或四氯化碳。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸的制備方法，其特征在于：步驟1)中所述光照選自LED或中壓汞燈。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸的制備方法，其特征在于：步驟1)中所述光源波長選自395-405nm。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸的制備方法，其特征在于：步驟1)中所述[1.1.1]螺槳烷與氯化溴摩爾比為1：1.1-1.2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸的制備方法，其特征在于：步驟2)中所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二乙氧基甲烷或2-甲基四氫呋喃。
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1.一種雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸的制備方法，其特征在于：步驟1)中所述催化劑選自偶氮二異庚腈。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸的制備方法，其特征在于：步驟1)中所述有機(jī)溶劑選自三氟三氯乙烷或四氯化碳。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸的制備方法，其特征在于：步驟1)中所述光照選自led或中壓汞燈。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸的制備方法，其...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：蔣道來，陳鵬，鄭皓，呂潔，蔣南南，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：上海珂華生物科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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