本發明專利技術公開了一種更適合于工業化的制備高純度富馬酸喹硫平的制備方法，以１１－哌嗪－二苯并［Ｂ，Ｆ］［１，４］硫氮雜卓二鹽酸鹽為起始原料，經過Ｎ－取代及成鹽，共兩步反應合成富馬酸喹硫平，其得到的精制品純度高，操作方法簡單，生產成本低、收率高，更適合工業化生產，通過加入相轉移催化劑，縮短了反應時間。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種富馬酸喹硫平的合成和精制工藝。
技術介紹
富馬酸喹硫平(Quetiapine Fumarate)即2-[2-(4-dibenzo[b,f][l,4] thiazepin-1 l-yl-l-piperazinyl)ethoxy]-ethanol ,hemifiimarate， 2-[2-(4-二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓-ll-基-l-哌嗪基)乙氧萄-乙醇1/2富馬酸鹽，具有如下式結構富馬酸喹硫平為非典型抗精神病藥物，是一種新型噻吩嗪類抗精神病藥，可阻斷腦內多巴胺(DA)及5-羥色胺(5-AT)等多種神經遞質受體。EP240228公開了通過11-哌嗪-二苯并[B,F][l,4]硫氮雜卓二鹽酸鹽，和2-(2-氯乙氧基)乙醇反應得到游離堿再與富馬酸成鹽得到，但是原料反應不完全且產品純度較低。對富馬酸喹硫平的精制采用乙醇重結晶，得到的產品雜質較多，還公開了用柱層析的方法對游離堿進行純化，收率低且不利于工業化。《喹硫平的合成改進研究》(中國新藥雜志，2007， 16 (11): 867[3])，《半富馬酸喹硫平的合成研究》(中國醫藥工業雜志，2004， 35( 12): 705)， WO 0155125Al、 US2004/02204000A1 、 EP0282236A1、 EP1602650A1均未公開精制方法，CN1777594A提到用乙醇精制。WO2005/028458A1 、 WO2005/028459A1 、 US2007/0111986A1提到了加入鹽酸后，使用氫氧化鈉調節PH值到10-11，然后用甲苯萃取得到的有機相干燥濃縮得到喹硫平。CN1537847A提到了加入鹽酸后，使用氨水調節PH值，然后用二氯甲烷萃取，得到的有機相干燥濃縮得到喹硫平。US2006/0276641A1提到了 加入鹽酸后，用甲苯萃取，水箱使用碳酸鈉調節PH值到8-9，然后用甲苯萃取， 得到的有機相干燥濃縮得到喹硫平。CN1537847A提到了加入鹽酸后，使用氨水 調節PH值，然后用二氯甲烷萃取，得到的有機相干燥濃縮得到喹硫平。
技術實現思路
本專利技術的目的是避免上述現有技術存在的不足之處而提供一種操作簡單、收 率高、高純度、更容易實現工業化生產的富馬酸喹硫平的制備工藝及精制方法。 通過該工藝能夠得到純度高、質量好的富馬酸喹硫平產品。本專利技術的目的可以通過以下措施來達到一種富馬酸喹硫平的制備工藝，其特征在于以11-哌嗪-二苯并[B,F][l,4]硫氮 雜卓二鹽酸鹽和2-(2-氯乙氧基)乙醇對接，通過加入相轉移催化劑，特別是PEG 400縮短了原料反應完全的時間，減少了原料帶進的雜質，然后通過成鹽解鹽， 除去了反應中生成的雜質，調節PH值所用碳酸鈉可以為對接反應所回收的物料， 降低了成本。得到富馬酸喹硫平。得到的產品通過室溫攪拌得到精制品，降低了 能耗。最終得到了高純度產品。具體內容如下本專利技術方法包括的反應操作步驟為在適當的容器中，優選在攪動(如攪拌) 條件下使11-哌嗪-二苯并[B，F][l,4]硫氮雜卓二鹽酸鹽與2-(2-氯乙氧基)乙醇在正 丙醇和N-甲基吡咯烷酮溶劑中，在碳酸鈉、碘化鉀和相轉移催化劑存在條件下 反應，反應在回流條件下進行。相轉移催化劑的使用為本專利技術的一大優點，其重要性對于有機合成領域的技 術人員來說是公知的，可用于本專利技術的相轉移催化劑的例子包括十六烷基三甲基 溴化銨、四甲基溴化銨、四甲基氯化銨和聚乙二醇(PEG)，本專利技術的實踐中， 聚乙二醇400是優選的相轉移催化劑，該相轉移催化劑具有價廉、無毒、穩定性 好等優點。本專利技術的另一優點為采用分批投料的方法，其特征在于步驟(a)所述的11-哌 嗪-二苯并[B,F][l,4]硫氮雜卓二鹽酸鹽與2-(2-氯乙氧基)乙醇的摩爾比例介于1: 1.3 1: 2.5之間，優選1: 2.33的摩爾比例。通過該方法和相轉移催化劑的使用， 使原料反應完全，并且縮短了反應時間，減少了原料帶進的雜質，為得到高純度的產品奠定了基礎。為了得到高純度的產品，我們使用了成鹽解鹽的方法，成為鹽酸鹽后，用二氯甲垸和乙酸乙酯萃取，除去了反應中生成的雜質，水相調節PH值所用碳酸鈉可以為對接反應所回收的物料，降低了成本。并且精簡了減壓濃縮的操作，減低了能耗，得到富馬酸喹硫平。得到的產品通過室溫攪拌得到精制品，降低了能耗。最終得到了高純度產品。通過該專利技術方法所得產品收率高，純度高，質量符合臨床藥用要求，富馬酸喹硫平結晶HPLC純度可達99.5%以上。附圖說明圖1富馬酸喹硫平對照品的HPLC圖圖2富馬酸喹硫平的HPLC圖圖3富馬酸喹硫平對照品的HPLC圖圖4富馬酸喹硫平的HPLC圖圖5富馬酸喹硫平對照品的HPLC圖圖6富馬酸喹硫平的HPLC圖具體實施例方式以下實施例用于詳細說明本專利技術，而非限制本專利技術。實施例l于2L三口燒瓶中，依次加入正丙醇676g， N-甲基吡咯垸酮248g，聚乙二醇400 56 g， 11-哌嗪-二苯并[B,F][l,4]硫氮雜卓二鹽酸鹽140 g，無水碳酸鈉160 g，碘化鉀5 g和2-(2-氯乙氧基)乙醇70g，回流6h。補加無水碳酸鈉30 g和2-(2-氯乙氧基)乙醇25 g，回流4 h。補加無水碳酸鈉20 g和2-(2-氯乙氧基)乙醇15g，回流4h，反應液倒入1.8 kg乙酸乙酯，2.5kg水洗。加入稀鹽酸，室溫攪拌反應lh。水相分別用3.5 kg二氯甲烷、2.2kg乙酸乙酯洗滌。水相用飽和碳酸鈉水溶液調PH值至在10-11,水相中加入2.7kg乙酸乙酯萃取，有機相2x2kg水洗滌，有機相轉移到5L反應釜中，加入富馬酸27g，攪拌、加熱回流l h，停止加熱，繼續攪拌3 4h，抽濾，50 °C (鼓風烘箱)干燥至恒重，得到類白色固體139g，收率82.7%。實施例21 L三口燒瓶中加入乙酸乙酯400 g和富馬酸喹硫平粗品139 g，室溫攪拌 2h，抽濾，200g乙酸乙酯淋洗，濾餅5(TC (鼓風烘箱)干燥至恒重，得到白色 固體'131 g,收率94.2%。 '純度99.74%，數據見附圖l， 2。 實施例3于5L反應釜中，依次加入正丙醇1.69kg, N-甲基吡咯烷酮0.62 kg，聚乙 二醇400 140 g， 11-哌嗪-二苯并[B,F][l,4]硫氮雜卓二鹽酸鹽350 g,無水碳酸 鈉400 g，碘化鉀12.5 g和2-(2-氯乙氧基)乙醇175 g，回流6 h。補加無水碳酸鈉 75 g和2-(2-氯乙氧基)乙醇62.5 g，回流4 h。補加無水碳酸鈉50 g和2-(2-氯乙 氧基)乙醇32.5 g,回流4 h，反應液倒入4.5 kg乙酸乙酯，6.25 kg水洗。加入稀 鹽酸，室溫攪拌反應lh。水相分別用8.75kg二氯甲烷、5.5kg乙酸乙酯洗滌。 水相用飽和碳酸鈉水溶液調PH值至在10~11，水相中加入6.25 kg乙酸乙酯萃 取，有機相2x5kg水洗滌，有機相轉移到10L反應釜中，加入富馬酸67.5g， 攪拌、加熱回流l h，停止加熱，繼續攪拌3 4h，抽濾，50 °C (鼓風烘箱)干 燥至恒重，得到類白色固體353 g，收率80%。 實施例43 L三口燒瓶中加入乙酸乙酯1 kg和富馬酸喹硫平粗品350 g，室溫攪拌2 h， 抽濾，50本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種富馬酸喹硫平（如式Ⅰ）的制備方法，包括下列步驟： ＊＊＊ 式Ⅰ ａ．以１１－哌嗪－二苯并［Ｂ，Ｆ］［１，４］硫氮雜卓二鹽酸鹽為起始原料，與２－（２－氯乙氧基）乙醇在溶劑中對接，加入相轉移催化劑，堿性化合物為輔酸劑，堿金屬碘化物為引發劑，得２－［２－（４－二苯并［ｂ，ｆ］［１，４］硫氮雜卓－１１－基－１－哌嗪基）乙氧基］－乙醇； ｂ．使上述２－［２－（４－二苯并［ｂ，ｆ］［１，４］硫氮雜卓－１１－基－１－哌嗪基）乙氧基］－乙醇，先成鹽酸鹽，用有機溶劑１萃取，用無機堿中和、調ＰＨ值，用有機溶劑２萃取，然后再與富馬酸在溶劑中成鹽，得到富馬酸喹硫平粗品； ｃ．富馬酸粗品加入乙酸乙酯室溫攪拌，得到高純度的富馬酸精制品。
【技術特征摘要】
1.一種富馬酸喹硫平(如式I)的制備方法，包括下列步驟式Ia.以11-哌嗪-二苯并[B，F][1，4]硫氮雜卓二鹽酸鹽為起始原料，與2-(2-氯乙氧基)乙醇在溶劑中對接，加入相轉移催化劑，堿性化合物為輔酸劑，堿金屬碘化物為引發劑，得2-[2-(4-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]-乙醇；b.使上述2-[2-(4-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]-乙醇，先成鹽酸鹽，用有機溶劑1萃取，用無機堿中和、調PH值，用有機溶劑2萃取，然后再與富馬酸在溶劑中成鹽，得到富馬酸喹硫平粗品；c.富馬酸粗品加入乙酸乙酯室溫攪拌，得到高純度的富馬酸精制品。2. 權利要求1所述的一種富馬酸喹硫平的制備方法，其中相轉移催化劑選自十 六烷基...
【專利技術屬性】
技術研發人員：陳擁軍，諶倫華，賀永寧，焦育紅，
申請(專利權)人：北京德眾萬全藥物技術開發有限公司，
類型：發明
國別省市：11[中國|北京]
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