【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
專(zhuān)利
本專(zhuān)利技術(shù)提供了用于蛋白水解降解布魯頓氏(bruton's)酪氨酸激酶(btk)的新型雙官能化合物，以及用于治療btk調(diào)節(jié)的疾病的方法。
技術(shù)介紹
0、專(zhuān)利技術(shù)背景
1、b細(xì)胞受體(bcr)信號(hào)控制b細(xì)胞的發(fā)育以及成熟b細(xì)胞的激活、信號(hào)傳導(dǎo)和存活。bcr信號(hào)通路的調(diào)控異常與涉及b細(xì)胞功能的多種疾病適應(yīng)癥有關(guān)，靶向b細(xì)胞和bcr信號(hào)具有明顯的治療潛力(woyach,et?al.；blood.120(6)；1175-1184.2012.)。例如，用靶向cd20的單克隆抗體清除b細(xì)胞在治療b細(xì)胞惡性腫瘤以及自身免疫性疾病和炎性疾病中具有重要作用(cang,et?al.；jhematolo?oncol.5；64,2012.)。
2、btk是tec激酶家族的成員，并且是bcr途徑中的關(guān)鍵信號(hào)樞紐。btk突變會(huì)導(dǎo)致x連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(xla)，其中b細(xì)胞的成熟受到損害，從而導(dǎo)致免疫球蛋白生成減少(hendriks,et?al.；expert?opin?ther?targets?15；1002-1021,2011.)。btk在b細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和功能中的核心作用使btk成為b細(xì)胞惡性腫瘤以及自身免疫性疾病和炎性疾病的有吸引力的治療靶標(biāo)。依魯替尼(ibrutinib)是btk的共價(jià)抑制劑，已被批準(zhǔn)用于治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)和其他b細(xì)胞惡性腫瘤、以及移植物抗宿主病(gvhd)(miklos,et?al.；blood.120(21)；2243-2250.2017)。目前，正在研
3、作為化學(xué)計(jì)量抑制的替代方法，btk的蛋白水解降解可通過(guò)有效阻斷bcr信號(hào)傳導(dǎo)而對(duì)b細(xì)胞功能產(chǎn)生重大影響。去除btk蛋白將消除btk激酶活性以及btk的任何蛋白相互作用或骨架結(jié)構(gòu)功能?？墒褂卯愲p官能小分子將btk募集到泛素連接酶上，從而促進(jìn)btk的泛素化和蛋白酶體降解，來(lái)實(shí)現(xiàn)btk的特異性降解。沙利度胺衍生物，例如來(lái)那度胺或泊馬度胺，可用于將潛在底物募集到泛素連接酶復(fù)合物的成分cereblon(crbn)上。此種獨(dú)特的治療方法可能會(huì)提供一種干擾btk活性和bcr信號(hào)傳導(dǎo)的作用機(jī)制，其與化學(xué)計(jì)量的btk抑制作用機(jī)制不同。此外，此種降解方法可有效靶向btk的c481s突變形式，此突變已在臨床上觀察到并具有對(duì)依魯替尼抑制的抗性(woyach,et?al.；blood.120(6):1175-1184.2012.)。
4、當(dāng)前，仍然需要能夠通過(guò)泛素蛋白水解途徑誘導(dǎo)btk的蛋白水解降解的雙官能分子。
5、專(zhuān)利技術(shù)摘要
6、本專(zhuān)利技術(shù)提供了通過(guò)泛素蛋白水解途徑誘導(dǎo)btk蛋白水解降解的雙官能化合物。
7、本專(zhuān)利技術(shù)提供了式(a)所示化合物：
8、
9、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，w是ch或n；d是鍵或–nh–；環(huán)a是苯基，9-10個(gè)原子組成的雙環(huán)芳基，5-6個(gè)原子組成的部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)雜環(huán)，或9-10個(gè)原子組成的雙環(huán)雜芳基，其中環(huán)a的所述單環(huán)雜環(huán)和雙環(huán)雜芳基各自具有1-3個(gè)獨(dú)立選自n、o或s的雜原子，其中環(huán)a任選且獨(dú)立地被至多3個(gè)選自鹵素、-cn、-cooh、nh2和任選取代的c1-6烷基的取代基取代；環(huán)b是苯基，5-6個(gè)原子組成的雜芳基，4-6個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基，或8-10個(gè)原子組成的(例如，8-9個(gè)原子組成的或9-10個(gè)原子組成的)螺雙環(huán)雜環(huán)，其中環(huán)b是任選取代的，和其中環(huán)b的所述雜芳基和雜環(huán)烷基各自具有1-3個(gè)獨(dú)立選自n、o或s的雜原子；l是–x1-x2-x3-x4-x5–；x1是鍵，–c(o)-n(r)–，–n(r)-c(o)–，–(o-ch2-ch2)m–，–o(c6h4)–，–(o-ch2-ch2-ch2)m–，–c1-5烷基–，具有1-3個(gè)獨(dú)立選自n、o或s的雜原子的7-12個(gè)原子組成的螺雙環(huán)雜環(huán)烷基或稠合雙環(huán)雜環(huán)烷基，或具有1-2個(gè)獨(dú)立選自n、o或s的雜原子的4-6個(gè)原子組成的單環(huán)雜環(huán)烷基，其中x1的所述單環(huán)雜環(huán)烷基和雙環(huán)雜環(huán)烷基各自任選地被–ch3取代；x2是鍵，–(o-ch2-ch2)n–，–(ch2-ch2-o)n–，–n(r)-c(o)–，–n(r)–，–c(o)–，–c1-5烷基–，4-6個(gè)原子組成的單環(huán)環(huán)烷基，或具有1-2個(gè)獨(dú)立選自n、o或s的雜原子的4-6個(gè)原子組成的單環(huán)雜環(huán)烷基；x3是鍵，–c1-8烷基–，4-6個(gè)原子組成的環(huán)烷基，–n(r)–，–n(r)-c(o)–，–(o-ch2-ch2)p–，–(ch2-ch2-o)p–，或具有1-2個(gè)獨(dú)立選自n、o或s的雜原子的4-6個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基、其中所述雜環(huán)烷基任選地被–ch3取代；x4是鍵，–ch2-ch2-n(r)–，–n(r)–，–c1-4烷基–，–(o-ch2-ch2-ch2)m–，5-6個(gè)原子組成的飽和、部分不飽和或完全不飽和的碳環(huán)，或具有1-3個(gè)獨(dú)立選自n、o或s的雜原子的5-6個(gè)原子組成的飽和、部分不飽和或完全不飽和的雜環(huán)；x5是鍵，–c1-4烷基–，–n(r)–，–o–，–c(o)–，或–c(o)-n(r)–；各r分別獨(dú)立地為–h或–c1-3烷基；和m、n和p各自獨(dú)立地為從1至3的整數(shù)(例如，1、2或3)；和y是
10、
11、
12、其中各r2分別獨(dú)立地為鹵素、-cn、或c1-4烷基，其中各c1-4烷基任選且獨(dú)立地被至多3個(gè)選自鹵素、–cn、–cooh、–coonh2、–nh2或–cf3的實(shí)體取代；各r"和r"'分別獨(dú)立地為h，或同與之連接的原子一起形成5-6個(gè)原子組成的部分不飽和或完全不飽和的苯并稠合的雜環(huán)；各z分別為–c(ra)2–或–c(o)–；各ra分別獨(dú)立地為–h或–c1-4烷基；和q是0、1、或2。
13、在一些實(shí)施方案，環(huán)b是具有1-2個(gè)n原子的任選取代的5-6個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基。
14、在一些實(shí)施方案，環(huán)b是具有1-2個(gè)獨(dú)立選自n和s的雜原子的任選取代的5-6個(gè)原子組成的雜芳基。
15、在一些實(shí)施方案，環(huán)b是其中r10是和其中r1是c1-4烷基基團(tuán)。譬如，環(huán)b是其中r10是并且，在一些實(shí)施例，環(huán)b是在其他實(shí)施例，r10是
16、在一些實(shí)施方案，環(huán)a是其中環(huán)a'同與之稠合的苯環(huán)一起形成9-10個(gè)原子組成的雙環(huán)芳基或9-10個(gè)原子組成的雙環(huán)雜芳基，其中所述雙環(huán)雜芳基(即，包含環(huán)a'的所述雙環(huán)雜芳基)具有1-3個(gè)獨(dú)立選自n、o或s的雜原子。譬如，環(huán)a是
17、在一些實(shí)施方案，x1、x2和x5中的至少一個(gè)是–n(r)–、–c(o)-n(r)–、或–ch2–。
18、在一些實(shí)施方案，x1是–c(o)本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.式(D-2)的化合物：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，環(huán)A是
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，L是
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R10是
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R10是
6.式(H)的化合物：
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，q是0。
8.式(J)的化合物：
9.式(K)的化合物：
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，D是鍵。
11.式(X)的化合物：
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，R1是甲基、乙基或丙基。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，q是0，或q是1且和R2是-F。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中，Y是
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，所述化合物是式(I)的化合物：
16.根據(jù)
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，所述化合物是式(III)的化合物：
18.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體、媒劑或佐劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物在制備用于治療由降解布魯頓氏(Bruton's)酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求19述的用途，其中，所述疾病或病癥是癌癥。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的用途，其中，所述癌癥是選自急性骨髓性白血病，慢性骨髓性白血病，急性成淋巴細(xì)胞性白血病，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，骨髓增生性疾病，多發(fā)性骨髓瘤，骨髓增生異常綜合征，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，毛細(xì)胞白血病，套細(xì)胞淋巴瘤，華氏巨球蛋白血癥(macroglobulinemia)，邊緣區(qū)淋巴瘤，和濾泡性淋巴瘤的血液學(xué)癌癥。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途，其中，所述疾病或病癥是自身免疫性疾病。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的用途，其中，所述自身免疫性疾病選自蕁麻疹，移植物抗宿主病，尋常型天皰瘡，失遲緩癥，愛(ài)迪生氏病(Addison’s?disease)，成人斯蒂爾病(AdultStill's?disease)，無(wú)丙種球蛋白血癥，斑禿，淀粉樣變性病，強(qiáng)直性脊柱炎，抗GBM/抗TBM腎炎，抗磷脂綜合征，自身免疫性血管性水腫，自身免疫性家族性自主神經(jīng)機(jī)能異常，自身免疫性腦脊髓炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性內(nèi)耳疾病(AIED)，自身免疫性心肌炎，自身免疫性卵巢炎，自身免疫性睪丸炎，自身免疫性胰腺炎，自身免疫性視網(wǎng)膜病，軸突和神經(jīng)元性神經(jīng)病(AMAN)，巴洛病(Balódisease)，白塞病(Behcet’s?disease)，良性黏膜類(lèi)天皰瘡，大皰性類(lèi)天皰瘡，卡斯?fàn)栭T(mén)病(Castleman?disease，CD)，乳糜瀉，恰加斯病(Chagasdisease)，慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(CIDP)，慢性復(fù)發(fā)性多病灶性骨髓炎(CRMO)，變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(CSS)或嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫癥(EGPA)，瘢痕性類(lèi)天皰瘡，科根氏綜合征(Cogan’ssyndrome)，冷凝集素病，先天性心臟傳導(dǎo)阻滯，柯薩基病毒性心肌炎(coxsackie?myocarditis)，CREST綜合征，克羅恩病(Crohn’s?disease)，皰疹樣皮炎，皮肌炎，德維克氏病(Devic’s?disease，視神經(jīng)脊髓炎)，盤(pán)狀狼瘡，德雷斯勒綜合征(Dressler's?syndrome)，子宮內(nèi)膜異位癥，嗜酸細(xì)胞性食管炎(EoE)，嗜酸細(xì)胞性筋膜炎，結(jié)節(jié)性紅斑，混合性冷凝球蛋白血癥，伊文氏綜合征(Evans?Syndrome)，纖維性肌痛癥，纖維性肺泡炎，巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎(顳動(dòng)脈炎)，巨細(xì)胞性心肌炎，腎小球性腎炎，肺出血-腎炎綜合征(goodpasture’s?syndrome)，肉芽腫性多血管炎，格雷夫斯病(Graves’disease)，格林-巴利綜合征(Guillain-Barre?syndrome)，橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s?thyroiditis)，溶血性貧血，過(guò)敏性紫癜(Henoch-Schonleinpurpura，HSP)，妊娠皰疹或妊娠性類(lèi)天皰瘡(PG)，化膿性汗腺炎(H...
【技術(shù)特征摘要】
1.式(d-2)的化合物：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，環(huán)a是
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，l是
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r10是
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r10是
6.式(h)的化合物：
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，q是0。
8.式(j)的化合物：
9.式(k)的化合物：
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，d是鍵。
11.式(x)的化合物：
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，r1是甲基、乙基或丙基。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，q是0，或q是1且和r2是-f。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中，y是
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，所述化合物是式(i)的化合物：
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中，所述化合物是式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)的化合物：
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，所述化合物是式(iii)的化合物：
18.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體、媒劑或佐劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物在制備用于治療由降解布魯頓氏(bruton's)酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求19述的用途，其中，所述疾病或病癥是癌癥。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的用途，其中，所述癌癥是選自急性骨髓性白血病，慢性骨髓性白血病，急性成淋巴細(xì)胞性白血病，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，骨髓增生性疾病，多發(fā)性骨髓瘤，骨髓增生異常綜合征，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，毛細(xì)胞白血病，套細(xì)胞淋巴瘤，華氏巨球蛋白血癥(macroglobulinemia)，邊緣區(qū)淋巴瘤，和濾泡性淋巴瘤的血液學(xué)癌癥。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途，其中，所述疾病或病癥是自身免疫性疾病。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的用途，其中，所述自身免疫性疾病選自蕁麻疹，移植物抗宿主病，尋常型天皰瘡，失遲緩癥，愛(ài)迪生氏病(addison’s?disease)，成人斯蒂爾病(adultstill's?disease)，無(wú)丙種球蛋白血癥，斑禿，淀粉樣變性病，強(qiáng)直性脊柱炎，抗gbm/抗tbm腎炎，抗磷脂綜合征，自身免疫性血管性水腫，自身免疫性家族性自主神經(jīng)機(jī)能異常，自身免疫性腦脊髓炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性內(nèi)耳疾病(aied)，自身免疫性心肌炎，自身免疫性卵巢炎，自身免疫性睪丸炎，自身免疫性胰腺炎，自身免疫性視網(wǎng)膜病，軸突和神經(jīng)元性神經(jīng)病(aman)，巴洛病(balódisease)，白塞病(behcet’s?disease)，良性黏膜類(lèi)天皰瘡，大皰性類(lèi)天皰瘡，卡斯?fàn)栭T(mén)病(castleman?disease，cd)，乳糜瀉，恰加斯病(chagasdisease)，慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(cidp)，慢性復(fù)發(fā)性多病灶性骨髓炎(crmo)，變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(css)或嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫癥(egpa)，瘢痕性類(lèi)天皰瘡，科根氏綜合征(cogan’ssyndrome)，冷凝集素病，先天性心臟傳導(dǎo)阻滯，柯薩基病毒性心肌炎(coxsackie?myocarditis)，crest綜合征，克羅恩病(crohn’s?disease)，皰疹樣皮炎，皮肌炎，德維克氏病(devic’s?disease，視神經(jīng)脊髓炎)，盤(pán)狀狼瘡，德雷斯勒綜合征(dressler's?syndrome)，子宮內(nèi)膜異位癥，嗜酸細(xì)胞性食管炎(eoe)，嗜酸細(xì)胞性筋膜炎，結(jié)節(jié)性紅斑，混合性冷凝球蛋白血癥，伊文氏綜合征...
【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：D·W·羅賓斯，A·T·桑德斯，J·麥金托什，J·米哈利克，J·吳，加藤大輔，D·維斯，G·彭，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：紐力克斯治療公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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