【技術實現步驟摘要】
本申請涉及藥物制劑的，尤其是涉及一種低氧化雜質的葉酸片及其制備方法。
技術介紹
1、葉酸，化學名稱為n-[4-[(2-氨基-4-氧代-1，4-二氫-6-蝶啶)甲氨基]苯甲酰基]。化學結構式如下：
2、
3、葉酸是一種人體必需的b族維生素，亦稱維生素b9，與人體重要的生化過程密切相關，在細胞增殖、基因活性的調節、紅細胞生成、心血管系統和皮膚黏膜更新等方面起著關鍵作用，用于預防胎兒先天性神經管畸形，婦女懷孕早期應適量增補葉酸。
4、專利技術人研究發現，葉酸穩定性較差，對溫度和濕度都很敏感，參比制劑的保質期也僅為18個月，給儲存和運輸帶來困難和不便。通過對參比制劑的穩定性實驗，結果發現在加速實驗過程中檢測到葉酸相對保留時間約4.5倍的雜質顯著增長，且超制劑0.2％的鑒定閾值，ich指南表明高于此限度的雜質量已經達到可能對人體造成危害的限度，于是對該雜質進行了結構確證，鑒定該雜質為葉酸的氧化雜質。
5、葉酸的氧化雜質，分子量為455.38，分子式為c19h17n7o7，化學結構式如下：
6、
7、氧化雜質(葉酸雜質40)
8、因此，亟需一種可以提高葉酸片穩定性，控制其長期放置過程中氧化雜質增長的制備工藝。
技術實現思路
1、針對現有技術的不足，本申請提供一種低氧化雜質的葉酸片及其制備方法，旨在有效降低葉酸片長期放置過程中氧化雜質的產生，提高藥物的穩定性。
2、第一方面，本申請提供一種藥物組合物，
3、一種藥物組合物，包括以下組分：
4、葉酸和抗氧劑的混合物；
5、多孔淀粉；
6、其中，葉酸和抗氧劑的混合物、多孔淀粉的質量比為(1-2):(3-4)；
7、葉酸和抗氧劑的質量比為1:(1-3)。
8、優選的，所述葉酸和抗氧劑的混合物的粒徑d90＜5μm。
9、優選的，所述抗氧劑為特丁基對苯二酚。
10、本申請中通過對原料進行改進，加入特丁基對苯二酚作為抗氧劑，加入的特丁基對苯二酚可以提供氫自由基，能與游離基結合，阻斷氧化反應，從而保護葉酸不被氧化。
11、本申請中通過對原料進行改進，加入多孔淀粉作為填充劑，通過利用多孔淀粉的多孔性，使葉酸和抗氧劑特丁基對苯二酚能吸附于多孔淀粉的凹孔內，同時減少葉酸與氧氣、光的接觸，從而減少長期放置過程中氧化雜質的產生。
12、本申請中通過對葉酸和抗氧劑的混合物的粒徑進行限定，并控制混合物的粒徑d90＜5μm，使原料能更好的嵌入多孔淀粉的凹孔內。
13、第二方面，本申請提供一種低氧化雜質的葉酸片，采用如下的技術方案：
14、一種低氧化雜質的葉酸片，包括上述藥物組合物以及藥學上可接受的輔料。
15、優選的，所述藥學上可接受的輔料包括微晶纖維素和硬脂酸鎂。
16、優選的，微晶纖維素與葉酸的質量比為(8-12)：1。
17、優選的，硬脂酸鎂與葉酸的質量比為(0.1-0.3)：1。
18、通過采用上述技術方案，本申請中選擇微晶纖維素作為填充劑，硬脂酸鎂作為潤滑劑，加入的輔料進一步與原料進行混合，有效提高的葉酸片的綜合性能。
19、第三方面，本申請提供一種低氧化雜質的葉酸片的制備方法，采用如下的技術方案：一種低氧化雜質的葉酸片的制備方法，制備步驟如下：
20、(1)按處方量稱取葉酸片的原料；
21、(2)將葉酸和特丁基對苯二酚進行混合后，進行氣流粉碎，得到葉酸和特丁基對苯二酚混合物；
22、(3)將葉酸和特丁基對苯二酚混合物與多孔淀粉進行混合；
23、(4)向步驟(3)制備得到的混合物中，加入微晶纖維素進行混合，再加入硬脂酸鎂進行混合，得到總混顆粒；
24、(5)將總混顆粒進行壓片，得到葉酸片。
25、優選的，所述步驟(2)中，氣流粉碎后，得到的葉酸和特丁基對苯二酚混合物的粒徑d90＜5μm；
26、優選的，所述步驟(2)中，粉碎壓力為10-15bar。
27、優選的，所述步驟(3)中，葉酸和特丁基對苯二酚的混合物、多孔淀粉的質量比為(1-2):(3-4)。
28、通過采用上述技術方案，本申請中通過將葉酸和抗氧劑特丁基對苯二酚混合后，一起進行氣流粉碎，能保證抗氧劑充分包裹葉酸，阻止或延緩葉酸的氧化，并控制混合物的粒徑在d90＜5μm，再將混合物與多孔淀粉充分混合，使葉酸和抗氧劑特丁基對苯二酚能吸附于多孔淀粉的凹孔內，減少葉酸與氧氣、光的接觸，從而減少長期放置過程中氧化雜質的產生。
29、綜上所述，本申請包括以下至少一種有益技術效果：
30、1、本申請中公開了一種低氧化雜質的葉酸片及其制備方法，將葉酸和抗氧劑特丁基對苯二酚混合后一起進行粉碎，能保證抗氧劑充分包裹葉酸，阻止或延緩葉酸的氧化，并控制混合物的粒徑在d90＜5μm，再將混合物與多孔淀粉充分混合，利用多孔淀粉的多孔性，使葉酸和抗氧劑能吸附于多孔淀粉的凹孔內，同時減少葉酸與氧氣、光的接觸，從而減少長期放置過程中氧化雜質的產生；
31、2、本申請中公開了一種低氧化雜質的葉酸片及其制備方法，有效降低葉酸片長期放置過程中氧化雜質的產生，提高藥物的穩定性。
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1.一種藥物組合物，其特征在于，包括以下組分：
2.根據權利要求1所述的一種藥物組合物，其特征在于：所述葉酸和抗氧劑的混合物的粒徑D90＜5μm。
3.根據權利要求2所述的一種藥物組合物，其特征在于：所述抗氧劑為特丁基對苯二酚。
4.一種低氧化雜質的葉酸片，其特征在于：包括權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物以及藥學上可接受的輔料。
5.根據權利要求4所述的一種低氧化雜質的葉酸片，其特征在于：所述藥學上可接受的輔料包括微晶纖維素和硬脂酸鎂。
6.根據權利要求5所述的一種低氧化雜質的葉酸片，其特征在于：所述微晶纖維素與葉酸的質量比為（8-12）：1。
7.根據權利要求5所述的一種低氧化雜質的葉酸片，其特征在于：所述硬脂酸鎂與葉酸的質量比為（0.1-0.3）：1。
8.一種低氧化雜質的葉酸片的制備方法，其特征在于，制備步驟如下：
9.根據權利要求8所述的一種低氧化雜質的葉酸片，其特征在于：所述步驟（2）中，氣流粉碎后，得到的葉酸和特丁基對苯二酚混合物的粒徑D90＜5μm。
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...【技術特征摘要】
1.一種藥物組合物，其特征在于，包括以下組分：
2.根據權利要求1所述的一種藥物組合物，其特征在于：所述葉酸和抗氧劑的混合物的粒徑d90＜5μm。
3.根據權利要求2所述的一種藥物組合物，其特征在于：所述抗氧劑為特丁基對苯二酚。
4.一種低氧化雜質的葉酸片，其特征在于：包括權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物以及藥學上可接受的輔料。
5.根據權利要求4所述的一種低氧化雜質的葉酸片，其特征在于：所述藥學上可接受的輔料包括微晶纖維素和硬脂酸鎂。
6.根據權利要求5所述的一種低氧化雜質的葉酸片，其特征在于：所述...
【專利技術屬性】
技術研發人員：徐麗潔，張曉明，王勇軍，梁雷，孫海棠，王彬，
申請(專利權)人：江蘇亞邦愛普森藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：
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