一種Fmoc-Trp（Boc）-OH的制備方法技術(shù)

本申請?zhí)峁┝艘环NFmoc?Trp(Boc)?OH的制備方法，包括以下步驟：a)色氨酸與芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺在堿的作用下反應，得到式(3)所示的中間體化合物；再與鹵化芐在堿的作用下反應，得到式(4)所示的中間體化合物；然后在催化劑的作用下與二碳酸二叔丁酯反應，得到式(6)所示的中間體化合物；最后脫保護，得到Fmoc?Trp(Boc)?OH。本申請?zhí)峁┑姆椒?步反應合成Fmoc?Trp(Boc)?OH，避免了在H?Trp(Boc)?OH在上Fmoc的過程，簡化了工藝、且操作簡單、反應條件溫和，降低了工業(yè)化生產(chǎn)難度，不涉及貴重原料，有利于控制生產(chǎn)成本，獲得的產(chǎn)品純度高、收率高。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于藥物合成，具體涉及一種fmoc-trp(boc)-oh的制備方法。

技術(shù)介紹

1、fmoc-trp(boc)-oh是合成司美格魯肽和替爾泊肽等多肽的常用中間體，fmoc-trp(boc)-oh中文名稱為n-alpha-芴甲氧羰基-n-in-叔丁氧羰基-l-色氨酸，分子式為c31h30n2o6，cas號為143824-78-6，其結(jié)構(gòu)式如下：

2、

3、現(xiàn)有技術(shù)公開的fmoc-trp(boc)-oh合成路線中，均先獲得中間體h-trp(boc)-oh，然后再上fmoc得到最終產(chǎn)品fmoc-trp(boc)-oh；然而h-trp(boc)-oh在上fmoc的過程中不穩(wěn)定，會生產(chǎn)雜質(zhì)fmoc-trp-oh，而fmoc-trp-oh在fmoc-trp(boc)-oh中幾乎不能除去，從而影響fmoc-trp(boc)-oh的收率和純度。

4、例如，cn202110672717公開了兩種合成fmoc-trp(boc)-oh的路線，第一種為：

5、

6、第二種為：

7、

8、cn202211006819公開的合成路線為：

9、

10、上述合成路線不僅收率和純度較低，而且步驟繁瑣。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本專利技術(shù)提供了一種fmoc-trp(boc)-oh的制備方法，本申請?zhí)峁┑姆椒ú襟E簡單、反應條件溫和，且獲得的fmoc-trp(boc)-oh純度高、收率高。

<p>2、本申請?zhí)峁┝艘环Nfmoc-trp(boc)-oh的制備方法，包括以下步驟：

3、a)色氨酸與芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺在堿的作用下反應，得到式(3)所示的中間體化合物；

4、

5、b)式(3)所示的中間體化合物與鹵化芐在堿的作用下反應，得到式(4)所示的中間體化合物：

6、

7、c)式(4)所示的中間體化合物在催化劑的作用下與二碳酸二叔丁酯反應，得到式(6)所示的中間體化合物：

8、

9、d)式(6)所示的中間體化合物脫保護，得到fmoc-trp(boc)-oh。

10、在一些具體的實現(xiàn)方式中，所述步驟a)中，所述堿為無機堿；

11、色氨酸、芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺和堿的摩爾比為1:(0.8～1.3):(1～2.5)。

12、在一些具體的實現(xiàn)方式中，所述步驟a)中，反應的溫度為25℃～35℃，時間為2h～6h；

13、反應的介質(zhì)為水和有機溶劑，所述有機溶劑選自乙酸乙酯、丙酮或四氫呋喃。

14、在一些具體的實現(xiàn)方式中，所述步驟b)中，堿為無機堿；

15、式(3)所示的中間體化合物、鹵化芐和堿的摩爾比為1：(1～1.5)：(1.1～2.0)。

16、在一些具體的實現(xiàn)方式中，所述步驟b)中，所述堿選自碳酸鈉或碳酸鉀。

17、在一些具體的實現(xiàn)方式中，所述步驟b)中，反應的溫度為60℃～80℃，時間為2h～4h；

18、所述反應的介質(zhì)為有機溶劑，所述有機溶劑選自乙腈或乙酸乙酯。

19、在一些具體的實現(xiàn)方式中，所述步驟c)中，所述催化劑為4-二甲氨基吡啶；

20、式(4)所示的中間體化合物、催化劑和二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1：(0.040～0.045)：(1～2)。

21、在一些具體的實現(xiàn)方式中，所述步驟c)中，反應的溫度為10℃～35℃，時間為0.5h～2h；

22、所述反應的介質(zhì)為有機溶劑，所述有機溶劑選自二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯或四氫呋喃。

23、在一些具體的實現(xiàn)方式中，所述步驟d)具體包括：

24、在催化劑的作用下，式(6)所示的中間體化合物與氫氣發(fā)生反應，得到fmoc-trp(boc)-oh。

25、在一些具體的實現(xiàn)方式中，步驟d)中，催化劑選自pd/c、雷尼鎳或pd/baso4；

26、式(6)所示的中間體化合物與催化劑的重量比為1:(0.01～0.1)；

27、所述反應的溫度為20℃～30℃，時間為16h～20h。

28、本申請?zhí)峁┑膄moc-trp(boc)-oh的制備方法，包括以下步驟：a)色氨酸與芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺在堿的作用下反應，得到式(3)所示的中間體化合物；b)式(3)所示的中間體化合物與鹵化芐在堿的作用下反應，得到式(4)所示的中間體化合物；c)式(4)所示的中間體化合物在催化劑的作用下與二碳酸二叔丁酯反應，得到式(6)所示的中間體化合物；d)式(6)所示的中間體化合物脫保護，得到fmoc-trp(boc)-oh。本申請?zhí)峁┑姆椒ㄒ陨彼?h-trp-oh)為起始原料，先上fmoc，再與氯化芐進行酯化反應，再上boc反應，最后進行氫化反應，4步反應合成fmoc-trp(boc)-oh，避免了在h-trp(boc)-oh在上fmoc的過程，簡化了工藝、且操作簡單、反應條件溫和，降低了工業(yè)化生產(chǎn)難度，不涉及貴重原料，有利于控制生產(chǎn)成本，獲得的fmoc-trp(boc)-oh純度高、收率高。實驗結(jié)果表明，本申請?zhí)峁┑姆椒ㄖ苽涞玫降膄moc-trp(boc)-oh純度＞98.0％，收率大于75％。

本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】

1.一種Fmoc-Trp(Boc)-OH的制備方法，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a)中，所述堿為無機堿；

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a)中，反應的溫度為25℃～35℃，時間為2h～6h；

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b)中，堿為無機堿；

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b)中，所述堿選自碳酸鈉或碳酸鉀。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b)中，反應的溫度為60℃～80℃，時間為2h～4h；

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟c)中，所述催化劑為4-二甲氨基吡啶；

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟c)中，反應的溫度為10℃～35℃，時間為0.5h～2h；

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟d)具體包括：

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟d)中，催化劑選自Pd/C、雷尼鎳或Pd/BaSO4；

...

【技術(shù)特征摘要】

1.一種fmoc-trp(boc)-oh的制備方法，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a)中，所述堿為無機堿；

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a)中，反應的溫度為25℃～35℃，時間為2h～6h；

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b)中，堿為無機堿；

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b)中，所述堿選自碳酸鈉或碳酸鉀。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：方小龍，鄧建龍，梁宏國，劉潤宇，林世禹，馮旭斌，李佳迅，
申請(專利權(quán))人：四川什邡市三高生化實業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：