【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)總體涉及tead靶向化合物及其方法。
技術(shù)介紹
1、hippo通路在調(diào)節(jié)器官大小和維持動態(tài)組織平衡方面起著核心作用。該通路涉及從而啟動hippo激酶級聯(lián)的taok1/2/3磷酸化或mst1/2自動磷酸化。mst1/2活化使lats1/2磷酸化。活化的lats1/2在sav1、mob1a/b和nf2的作用下使yap/taz磷酸化。這導(dǎo)致14-3-3介導(dǎo)的胞質(zhì)滯留和scf介導(dǎo)的yap/taz降解。yap/taz是主要通過與tead相互作用來調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄輔激活因子。tead靶基因表達(dá)的上調(diào)以及部分缺失激酶級聯(lián)或yap過表達(dá)可能導(dǎo)致祖細(xì)胞增殖增加和組織過度生長。
2、由于hippo通路具有促進(jìn)再生的獨(dú)特能力，其核心成分的任何異常都可能促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移、侵襲和惡性腫瘤。腫瘤中yap/taz的異常過表達(dá)促進(jìn)腫瘤發(fā)生，并因此被認(rèn)為是大量實(shí)體癌中的致癌基因。耐藥性是破壞抗癌藥物療效的主要因素。由于yap/taz–tead在對各種化療和靶向治療藥物的內(nèi)在和獲得性抗性中發(fā)揮作用，人們對于聯(lián)合tead抑制劑和各種癌癥療法的興趣日益濃厚。
3、越來越多的證據(jù)強(qiáng)烈表明，yap/taz-tead活性升高與癌癥進(jìn)展的多個階段和癌癥類型有關(guān)。對2015年發(fā)現(xiàn)的tead疏水口袋進(jìn)行藥物治療仍然是一種有吸引力且行之有效的調(diào)節(jié)活性的策略。盡管十分重要，但目前只有3種小分子tead抑制劑正在i期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試，包括：來自vivacare的vt3989b?nct04665206、來自ikena?oncology的ik-930b
4、人們希望其能夠克服或改善上述問題中的至少一個。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本公開內(nèi)容基于這樣的理解，即如果將tead抑制劑給予腫瘤表達(dá)yap/taz-tead特征的患者，由于這些患者可能對tead抑制劑療法產(chǎn)生反應(yīng)，那么tead抑制劑可以具有巨大的治療潛力。
2、本公開涉及可能劫持tead保守半胱氨酸的共價化學(xué)支架。例如，cpd10和cpd13導(dǎo)致tead調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄靶基因下調(diào)。免疫沉淀和免疫印跡數(shù)據(jù)表明，cpd10和cpd13導(dǎo)致tead4與yap/taz結(jié)合中斷，并以劑量依賴性方式降低靶蛋白的表達(dá)。細(xì)胞增殖和集落形成測定表明，cpd10和cpd13導(dǎo)致骨肉瘤(u2os)和肺癌細(xì)胞(a549)的細(xì)胞生長和活力受到抑制。
3、本公開內(nèi)容涉及式(i)化合物或其鹽、溶劑化物或前體藥物：
4、
5、其中，
6、n是選自1至5的整數(shù)；且
7、ar是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
8、在一些實(shí)施方式中，ar是任選取代的雜芳基。
9、在一些實(shí)施方式中，ar是任選取代的雜芳基，其中雜原子位于相對于酰胺部分的n的2'位置。
10、在一些實(shí)施方式中，ar選自任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的噻唑基、任選取代的吡唑基或任選取代的三唑基。
11、在一些實(shí)施方式中，n是選自1至4的整數(shù)。
12、在一些實(shí)施方式中，式(i)化合物為式(ia)化合物：
13、
14、其中，
15、n是選自1至5的整數(shù)；
16、x1是選自n、s或o的雜原子；
17、x2、x3和x4獨(dú)立地選自c、n、o或s；
18、當(dāng)x2是n或c時，r1選自任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
19、當(dāng)x3和x4獨(dú)立地為n或c時，r2和r3獨(dú)立地選自h，或任選取代的烷基。
20、在一些實(shí)施方式中，x1是選自n或s的雜原子。
21、在一些實(shí)施方式中，x2、x3和x4中的至少一個為n、o或s。
22、在一些實(shí)施方式中，r1選自任選取代的環(huán)烷基或任選取代的芳基。
23、在一些實(shí)施方式中，r2和r3中的至少一個為任選取代的烷基。
24、在一些實(shí)施方式中，式(i)化合物選自：
25、
26、本專利技術(shù)涉及hippo通路調(diào)節(jié)劑，其中所述調(diào)節(jié)劑為式(i)化合物。式(i)化合物為yap/taz-tead調(diào)節(jié)劑。
27、本公開內(nèi)容還涉及一種藥物組合物，其包含有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，任選地與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組合。
28、本公開內(nèi)容還涉及一種治療有需要的患者中癌癥的方法，包括向患者給予治療有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物。
29、本公開內(nèi)容還涉及用于治療癌癥的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
30、本公開內(nèi)容還涉及式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥在制造用于治療有需要的患者中癌癥的藥物中的用途。
31、在一些實(shí)施方式中，癌癥的特征是yap/taz-tead活性升高和/或耐藥性。
32、在一些實(shí)施方式中，癌癥選自間皮瘤、肝癌、胃癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(nsclc)和結(jié)直腸癌。
本文檔來自技高網(wǎng)...【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種式(Ⅰ)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥：
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Ar是任選取代的雜芳基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，Ar是任選取代的雜芳基，其中雜原子位于相對于酰胺部分的N的2'位置。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，Ar選自任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的噻唑基、任選取代的吡唑基或任選取代的三唑基。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，n是選自1至4的整數(shù)。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，式(I)化合物為式(Ia)化合物：
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，X1是選自N或S的雜原子。
8.如權(quán)利要求6或7所述的化合物，其中X2、X3和X4中的至少一個是N、O或S。
9.如權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R1選自任選取代的環(huán)烷基或任選取代的芳基。
10.如權(quán)利要求6至9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R2和R3中的至少一個為任選取代的烷基。
11.如權(quán)利要求1至1
12.一種Hippo通路調(diào)節(jié)劑，其中，所述調(diào)節(jié)劑是式(I)化合物。
13.一種藥物組合物，其包含有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，任選地與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組合。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物還包含活性成分。
15.一種治療有需要的患者中癌癥的方法，包括向患者給予治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物。
16.用于治療癌癥的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
17.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物在制備用于治療有需要的患者中癌癥的藥物中的用途。
18.如權(quán)利要求15所述的方法、如權(quán)利要求16所述的化合物或如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述癌癥的特征在于耐藥性和/或YAP/TAZ-TEAD活性升高。
19.如權(quán)利要求15至18中任一項(xiàng)的方法、化合物或用途，其中，所述癌癥選自間皮瘤、肝癌、胃癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和結(jié)直腸癌。
20.如權(quán)利要求15至19中任一項(xiàng)的方法、化合物或用途，其中式(I)化合物與活性成分聯(lián)用。
...【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
1.一種式(ⅰ)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥：
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，ar是任選取代的雜芳基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，ar是任選取代的雜芳基，其中雜原子位于相對于酰胺部分的n的2'位置。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，ar選自任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的噻唑基、任選取代的吡唑基或任選取代的三唑基。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，n是選自1至4的整數(shù)。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，式(i)化合物為式(ia)化合物：
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，x1是選自n或s的雜原子。
8.如權(quán)利要求6或7所述的化合物，其中x2、x3和x4中的至少一個是n、o或s。
9.如權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，r1選自任選取代的環(huán)烷基或任選取代的芳基。
10.如權(quán)利要求6至9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，r2和r3中的至少一個為任選取代的烷基。
11.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，式(i)化合物選自：
12.一...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：卓德韋，洪萬進(jìn)，R·庫馬，
申請(專利權(quán))人：新加坡科技研究局，
類型：發(fā)明
國別省市：
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