【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物化學領域，具體涉及一種鹽酸右美托咪定的制備方法。
技術介紹
1、右美托咪定(dexmedetomidine)，又稱鹽酸右美托咪定，化學名為(+)-4-(s)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1h-咪唑單鹽酸鹽，是由美國abott公司和芬蘭orion?pharma公司共同研發的腎上腺素α2受體激動藥，于2000年3月在美國首次上市。右美托咪定是一款高效、高選擇性的α2受體激動劑，具有獨特的鎮靜類型，即鎮靜狀態可以被喚醒，并且在鎮靜過程中幾乎不引起呼吸抑制。由于出色的鎮靜催眠作用以及較好的安全性，右美托咪定被廣泛用于重癥監護治療患者的鎮靜和鎮痛、術前用藥、全身麻醉輔助用藥、術后鎮痛等諸多領域。結構式如下所示：
2、
3、目前，制備右美托咪定的方法主要可分為兩大類：一類是在合成過程中涉及咪唑環的構建，如專利wo?2013014428?a1、wo2016120635?a1等所示的方法；第二類是由咪唑環和苯環兩個片段進行合成，如專利us20100048915?a1等所示的方法。在涉及構建咪唑環來合成右美托咪定的方法中存在以下缺陷：(1)需要經過3-4步合成才能得到美托咪定，合成路線過長，合成美托咪定的總收率僅為16％；(2)反應中涉及格氏反應、偶聯反應等，操作較為繁瑣，反應條件較苛刻；(3)構建咪唑環的過程中采用高溫、高壓，不利于工業化放大生產。所以，這類方法目前并未被應用于右美托咪定的工業化生產。
4、此外，文獻synthetic?communications?1996,26(8
5、專利cn?108147999?a與cn?109912508?a公開了以金屬銠鹽與手性雙膦配體作為催化劑，采用不對稱氫化的策略合成右美托咪定。不對稱催化法，大大增加了原料的利用率，但是對于關鍵中間體關鍵中間體4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1h-咪唑的合成比較繁瑣，并且不對稱氫化時使用的手性雙膦催化劑都價格昂貴、催化劑用量較大。專利cn108147999?a使用的催化量為0.2mol％，但是手性控制不夠好，還需要進行一次拆分，才能得到>99％ee的右美托咪定，專利cn?109912508?a使用的催化量達到了1mol％，考慮到催化劑的成本，不太適合工業化規模的生產。
6、因此，目前這類不對稱氫化合成右美托咪定的方法，急需找到一種便捷的合成中間體4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1h-咪唑的方法，以及找到一種價格低、催化效果好的催化劑。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于以2',3'-二甲基苯乙酮2為原料，路易斯酸為催化劑，二甲基氯硅烷3為氯化試劑，加入溶劑，在室溫條件下，發生氯化反應，生成1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯4，然后在手性催化劑催化下，與4-碘咪唑5發生交叉還原偶聯反應，最后成鹽，得到右美托咪定的鹽酸鹽化合物1。
2、為了實現上述目的，本專利技術的技術方案如下：
3、本專利技術一方面提供一種鹽酸右美托咪定化合物，其分子結構式1如下：
4、
5、實驗步驟：一)以2',3'-二甲基苯乙酮2為原料，以路易斯酸為催化劑，二甲基氯硅烷3為氯化試劑，加入溶劑，在室溫條件下，發生氯化反應，生成不同結構的1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯4。二)在手性催化劑催化下，與4-碘咪唑5發生還原交叉偶聯反應，然后向反應完的反應液中加入4n氯化氫的甲醇溶液成鹽，得到右美托咪定的鹽酸鹽化合物1。反應結束后按常規分離純化方法進行產物分離和表征，得到目標產物。具體反應方程式如下：
6、
7、基于以上技術方案，優選的，所述催化劑為fe(clo4)3、in(oh)3、fe(acac)3、alcl3或fecl3中的一種；其中，反應以fecl3為催化劑效果最好，2',3'-二甲基苯乙酮2和催化劑的摩爾比為1:0.02-1:0.1，優選為1:0.05。
8、基于以上技術方案，優選的，所述溶劑為1,4-二氧六環、乙酸乙酯、二甲基亞砜、乙腈、甲苯、甲醇、n,n-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中的一種或兩種以上；反應溶劑為乙酸乙酯時反應效果最好。
9、基于以上技術方案，優選的，反應溫度為0-50℃；反應時間為6-48小時，最佳反應時間為12-24小時；最優反應溫度在25℃。
10、基于以上技術方案，優選的，2',3'-二甲基苯乙酮2與二甲基氯硅烷3的摩爾比為1:1-1:2，更優選為1:1.5。
11、所述步驟二中，1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯4的取代基r1和上述的相同：r1為氫、甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、硝基、氰基。
12、基于以上技術方案，優選的，所述催化劑為nii2、nibr2、niso3cf3、ni(pph3)2cl2、nicl2、ni(cod)2中的一種，其中，反應以nii2為催化劑效果最好，1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯4和催化劑的摩爾比為1:0.01-1:0.1，優選為1:0.1。
13、基于以上技術方案，優選的，所述配體為單膦配體(l1-l6)、雙膦配體(l7-l11)、氮膦配體(l12-l13)、噁唑啉配體(l14-l19)、吡啶噁唑啉配體(l20-l21)中的一種；1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯4和配體的摩爾比為1:0.0001-1:0.1，優選為1:0.1。
14、
15、基于以上技術方案，優選的添加劑為氯化鎂、吡啶、鋅粉，1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯4和添加劑的摩爾比為1:0.01-1:0.2，優選為1:0.1；所述溶劑為1,4-二氧六環、二甲基亞砜、乙腈、甲苯、甲醇、n,n-二甲基乙酰胺或四氫呋喃中的一種或兩種以上，最佳反應溶劑為溶劑為n,n-二甲基乙酰胺；反應溫度為0-50℃，最佳反應溫度為25℃；反應時間為6-48小時，最佳反應時間為12-24小時。
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1.一種鹽酸右美托咪定化合物，其分子結構式1如下：
2.根據權利要求1所述鹽酸右美托咪定1的制備方法，合成步驟包括：以2',3'-二甲基苯乙酮2為原料，路易斯酸為催化劑，二甲基氯硅烷3為氯化試劑，加入溶劑，在室溫條件下，發生氯化反應，生成不同結構的1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯4，然后在手性催化劑催化下，與4-碘咪唑5發生還原交叉偶聯反應，然后成鹽，得到右美托咪定的鹽酸鹽化合物1。
3.根據權利要求2所述1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯4的制備方法，其特征在于所述催化劑為Fe(ClO4)3、In(OH)3、Fe(acac)3、AlCl3或FeCl3中的一種，2',3'-二甲基苯乙酮2和催化劑的摩爾比為1:0.02-1:0.1，2',3'-二甲基苯乙酮2與二甲基氯硅烷3的摩爾比為1:1-1:2。
4.根據權利要求3所述1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯4的制備方法，其特征在于所述溶劑為1,4-二氧六環、乙酸乙酯、二甲基亞砜、乙腈、甲苯、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中的一種或兩種以上；反應溫度為0-50℃；反應時間為6-48小時
5.根據權利要求2所述鹽酸右美托咪定1的制備方法，其特征在于：所述的金屬鎳催化劑選自NiI2、NiBr2、NiSO3CF3、Ni(PPh3)2Cl2、NiCl2、Ni(COD)2中的一種，1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯4和催化劑的摩爾比為1:0.01-1:0.1；1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯4與4-碘咪唑5的摩爾比為1:0.5-1:1。
6.根據權利要求2所述鹽酸右美托咪定1的制備方法，其特征在于所述的配體包括單膦配體、雙膦配體、氮膦配體、噁唑啉配體、吡啶噁唑啉配體等。
7.按照權利要求2所述鹽酸右美托咪定1的制備方法，其特征在于，所述添加劑為氯化鎂、吡啶、鋅粉的一種或兩種以上；所述溶劑為1,4-二氧六環、二甲基亞砜、乙腈、甲苯、甲醇、N,N-二甲基乙酰胺或四氫呋喃中的一種或兩種以上；反應溫度為0-50℃；反應時間為6-48小時。
8.按照權利要求3所述鹽酸右美托咪定1的制備方法，其特征在于：所述1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯4與4-碘咪唑5的摩爾比為1:0.5。
9.按照權利要求3所述鹽酸右美托咪定1的制備方法，其特征在于：所述催化劑為NiI2，鄰溴二苯乙烯2與NiI2的摩爾比為1:0.1。
10.如權利要求1所述鹽酸右美托咪定化合物，作為一種鎮靜鎮痛的麻醉藥物，在鎮靜和鎮痛、術前用藥、全身麻醉輔助用藥、術后鎮痛等諸多領域中的應用。
...【技術特征摘要】
1.一種鹽酸右美托咪定化合物，其分子結構式1如下：
2.根據權利要求1所述鹽酸右美托咪定1的制備方法，合成步驟包括：以2',3'-二甲基苯乙酮2為原料，路易斯酸為催化劑，二甲基氯硅烷3為氯化試劑，加入溶劑，在室溫條件下，發生氯化反應，生成不同結構的1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯4，然后在手性催化劑催化下，與4-碘咪唑5發生還原交叉偶聯反應，然后成鹽，得到右美托咪定的鹽酸鹽化合物1。
3.根據權利要求2所述1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯4的制備方法，其特征在于所述催化劑為fe(clo4)3、in(oh)3、fe(acac)3、alcl3或fecl3中的一種，2',3'-二甲基苯乙酮2和催化劑的摩爾比為1:0.02-1:0.1，2',3'-二甲基苯乙酮2與二甲基氯硅烷3的摩爾比為1:1-1:2。
4.根據權利要求3所述1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯4的制備方法，其特征在于所述溶劑為1,4-二氧六環、乙酸乙酯、二甲基亞砜、乙腈、甲苯、甲醇、n,n-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中的一種或兩種以上；反應溫度為0-50℃；反應時間為6-48小時。
5.根據權利要求2所述鹽酸右美托咪定1的制備方法，其特征在于：所述的金屬鎳催化劑選自nii2、nibr2、nis...
【專利技術屬性】
技術研發人員：普建鑫，鄧衛平，汪全南，陸昕豪，王錦麗，程佳逸，趙瑜榛，
申請(專利權)人：浙江師范大學，
類型：發明
國別省市：
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