治療慢性疼痛的方法技術

本發明專利技術涉及用于預防和／或治療慢性疼痛和／或慢性疼痛的癥狀的抗ＣＧＲＰ抗體，且涉及使用抗ＣＧＲＰ抗體治療和／或預防慢性疼痛和／或慢性疼痛的癥狀的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及用于預防和/或治療慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀的抗CGRP抗體， 且涉及使用抗CGRP抗體治療和/或預防慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀的方法。
技術介紹
慢性疼痛是比根源性損傷或疾病的天然愈合的短暫過程持續更長的持久性疼痛。 其不起有益的或保護性作用，并且在英國估計有270萬人因慢性疼痛病況而病廢。癌癥疼痛是最常見的慢性疼痛類型之一，并且顯示傷害性成分(nociceptive component)(由于腫瘤生長)和神經病理性成分(由于腫瘤誘導的神經損傷)。其還牽涉 結構性損傷、神經卡壓和損傷、炎性過程，其導致正常組織代謝的中斷、炎性前列腺素和細 胞因子的產生和組織損傷。迄今為止，用于治療慢性疼痛的主要鎮痛藥是阿片劑和非類固醇抗炎藥 (NSAIDS)。兩類藥都可產生嚴重的副作用；NSAIDS可引起胃潰瘍和腎損傷，阿片劑可引起 惡心、便秘、意識錯亂和依賴性問題。阿片樣物質(Opioid)(甚至在高劑量上)不能在所有 患慢性疼痛的個體中產生疼痛緩解，并且對阿片樣物質的鎮痛抗性的產生使它們用于長期 治療的用途變得復雜。在特定的癌癥中，疼痛的治療需要使用不可接受的高水平的阿片劑 (其帶來副作用)并且至少20%的被治療的患者仍然具有不受控制的疼痛。因此，存在對鑒定干擾慢性疼痛過程的關鍵步驟和特別地用于治療和/或預防慢 性傷害性疼痛和/或慢性傷害性疼痛的癥狀的新型藥學活性化合物的急切醫學需要。令人驚訝地，我們已發現抗CGRP抗體的施用(通過外周作用部位)在慢性疼痛， 特別地慢性傷害性疼痛例如癌癥疼痛的預防和/或治療中是有效的。CGRP (降鈣素基因相關肽)是在中樞神經系統中用作神經遞質的37個氨基酸的神 經肽。其以高親和力結合CGRP受體，降鈣素受體樣受體(CRLR)，從而激活腺苷酸環化酶和 蛋白激酶A產生。已顯示通過中央穿透脊柱施用的小分子選擇性CGRP拮抗劑在神經病性和傷害性 疼痛病況的治療中是有用的(Adwanikar等人，Pain2007)，這表明脊髓中內源性CGRP的去 除具有鎮痛效應。此外，已顯示抗CGRP抗血清的鞘內施用在關節炎的嚙齒類動物模型中減 少傷害性行為(Kuraishi，Y.，等人 Neurosci. Iett (1998) 92，325-329)。令人驚訝地，我們已發現，當外周施用時，抗CGRP抗體的施用，對于外周作用部 位，在慢性疼痛，特別地慢性傷害性疼痛的預防和/或治療中是有效的。該外周施用途徑 提供了優于對鞘內或通過脊柱施用抗體(更高危險和不方便的過程)的需要的顯著有利方專利技術概述本專利技術提供了抗CGRP拮抗劑抗體用于制造藥劑的用途，所述藥劑用于預防和/或 治療慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀，其中藥劑經制備用于外周施用。本專利技術還提供了預防和/或治療個體中的慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀的方 法，該方法包括給所述個體外周施用治療有效量的抗CGRP拮抗劑抗體。在一個實施方案中，抗CGRP拮抗劑抗體在施用后在外周起作用。附圖概述附圖說明圖1.在骨癌疼痛模型中，抗體G2對應對8克von Frey刺激的機械性超敏反應的 作用。在手術后第9天用抗體G2或媒介物(PBS+0. 01 % Tween20)處理注射了 MRMT-I的 大鼠。組群在整個手術后期間一直都是健康的，如通過不斷增加的手術后體重增長顯示的 (數據未顯示)。數據是每組7-9只大鼠的平均值士SEM。*p< 0.05，在各時間點上與媒介 物處理的組相比較。圖2.在骨癌疼痛模型中，抗體G2對應對15克von Frey刺激的機械性超敏反應 的作用。在手術后第9天用G2或媒介物(PBS+0. 01% Tween20)處理注射了 MRMT-I的大 鼠。數據是每組7-9只大鼠的平均值士SEM。*p< 0.05，在各時間點上與媒介物處理的組 相比較。圖3.通過轉棒實驗(rota rod)測量的抗體G2對步行(ambulation)的作用。探 測2個終點。在骨癌疼痛模型中，跌落潛伏期(latency to fall)作為化合物誘導的運動 協調的損傷的量度(A)，轉棒實驗評分作為步行誘發的疼痛的量度(B)。在手術后第9天用 抗體G2或媒介物(PBS+0. 01% Tween20)處理注射了 MRMT-I的大鼠。數據是每組7-9只大 鼠的平均值士SEM。*p < 0. 05，在各時間點上與媒介物處理的組相比較。圖4 證明抗體Gl抑制α -CGRP與CGRPl受體結合的結合測定數據。圖5a 在IV施用10mg/kg后，通過抗IgG ELISA測量的抗CGRP濃度的血清水平 (ug/ml)對時間。圖5b 在IV施用10、30、100mg/kg后，通過抗IgG ELISA測量的抗CGRP濃度的血 清水平(ug/ml)對時間。圖6使用C末端CGRP片段(CGRP 25-37)進行的丙氨酸掃描。親和力的變化以親 和力的損失倍數表示，并且其顯示抗CGRP抗體Gl結合人α -CGRP的C末端區域。圖7 利用Biacore進行的溶液競爭CGRP，CGRP片段或在序列上與CGRP相關的 肽用于確定抗體Gl的特異性。圖8 來自人、食蟹猴、大鼠、小鼠、狗和兔子的CGRP序列。物種之間的非保守殘基 以下劃線標示，抗體Gl的表位以粗體標示。圖9 顯示Gl抑制皮膚中的神經源性潮紅(neurogenic flare)(始于處理后90分 鐘)的數據。通過靜脈內施用來施用Gl(lml/kg)。數據來自每組6-8或13只大鼠。*p = 0. 05，= 0. 01，與各時間點上的媒介物(磷酸緩沖鹽溶液)處理組相比較(AVOVA)。表1 在25°C下測量的抗人α -CGRP的抗CGRP抗體的Kd和IC50 。表2 利用Biacore測量的Gl結合親和力。專利技術描述一般技術除非另外指出，否則本專利技術的實施將使用分子生物學(包括重組技術)、微生物 學、細胞生物學、生物化學和免疫學的常規技術，所述技術在本領域技術人員的能力之內。7此類技術在文獻中得到了詳盡的解釋，所述文獻例如，Molecular Cloning =A Laboratory Manual,第 2 片反(Sambrook ^ Α 1989)Cold Spring Harbor Pres s ；Oligonucleotide Synthesis(M. J. Gait, ed.,1984) ；Methods in Molecular Biology, Humana Press ；Cell Biology :A Laboratory Notebook(J. E. Cellis, ed.,1998)Academic Press ；Animal Cell Culture(R. I. Freshney, ed. ,1987) ；Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather 和P. E. Roberts,1998)Plenum Press ；Cell and Tissue Culture-Laboratory Procedures (A.Doyle, J. B. Griffiths,和 D. G. Newell, eds. , 1993-1998)J. 本文檔來自技高網...

【技術保護點】
抗ＣＧＲＰ拮抗劑抗體用于制造藥劑的用途，所述藥劑用于預防和／或治療慢性疼痛和／或慢性疼痛的癥狀。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：L克拉蒂尼，I馬欽，KT波爾森，DL謝爾頓，J澤勒，
申請(專利權)人：輝瑞有限公司，
類型：發明
國別省市：GB[英國]