用于抗病毒治療的１’－取代的ＣＡＲＢＡ－核苷類似物制造技術

提供了吡咯并［１，２－ｆ］［１，２，４］三嗪基、咪唑并［１，５－ｆ］［１，２，４］三嗪基、咪唑并［１，２－ｆ］［１，２，４］三嗪基和［１，２，４］三唑并［４，３－ｆ］［１，２，４］三嗪基核苷，核苷磷酸酯和其前藥，其中所述核苷糖的１’位被取代。提供了可用于治療黃病毒科病毒感染、尤其是丙型肝炎感染的化合物、組合物和方法。式（Ｉ）中各個Ｘ１或Ｘ２獨立地是Ｃ－Ｒ１０或Ｎ。式Ｉ

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術概括地涉及具有抗病毒活性的化合物，更具體地，涉及具有抗黃病毒科 感染活性的核苷，最具體地，涉及丙型肝炎病毒RNA-依賴性的RNA聚合酶的抑制劑。
技術介紹
包含黃病毒科的病毒包含至少3個可區分的屬，包括瘟病毒屬、黃病毒屬和 丙型肝炎病毒屬(Calisher，等人，J.Gen.Virol.，1993，70，37-43)。 盡管瘟病毒屬 會造成許多經濟上重要的動物疾病，例如牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、經典的豬霍亂 病毒(CSFV，豬霍亂)和羊邊境病(BDV)，它們在人疾病中的重要性尚未明確表征 (Moennig, V.,等人，Adv.Vir.Res. 1992，48，53-98)。黃病毒屬會引起重要的人疾病， 例如登革熱和黃熱病，而丙型肝炎病毒屬會造成人的丙型肝炎病毒感染。由黃病毒科造 成的其它重要的病毒感染包括西尼羅病毒(WNV)日本腦炎病毒(JEV)，蜱傳腦炎病毒， Junjin病毒，墨累山谷腦炎，圣路易斯腦炎，鄂木斯克出血熱病毒和寨卡病毒。來自黃病 毒科病毒的混合感染，會在世界范圍內造成顯著的死亡率、發病率和經濟損失。因此， 需要為黃病毒科病毒感染開發有效的治療。丙型肝炎病毒(HCV)是全世界的慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人J Hepatol.32 98-112, 2000),所以目前的抗病毒研究的主要焦點指向開發治療人的慢 性 HCV 感染的改進的方法(Di Besceglie，A.M.和 Bacon，B.R., Scientific American, Oct. 80-85，(1999) ； Gordon, C.P., 等人，J.Med.Chem.2005，48，1-20 ； Maradpour，D.；等人，Nat.Rev.Micro.2007，5(6)，453-463)。Bymock 等人在 Antiviral Chemistry&Chemotherapy，11 2 ； 79-95(2000)中綜述了許多 HCV 治療。RNA-依賴性的RNA聚合酶(RdRp)是為開發新穎的HCV治療劑而研究的最好 的靶物之一。NS5B聚合酶是處于早期人臨床試驗中的抑制劑靶物(Sommadossi，J.，WO 01/90121A2, US 2004/0006002A1)。利用鑒別選擇性抑制劑的篩選測定法(De Clercq, E. (2001) J.Pharmacol.Exp.Ther.297 1-10 ； De Clercq，E. (2001) J.Clin.Virol.22 73-89)， 已經在生化和結構水平廣泛地表征了這些酶。生化靶物例如NS5B在開發HCV療法中是 重要的，因為HCV不能在實驗室中復制，且存在開發基于細胞的測定法和臨床前動物系 統的困難。目前，主要存在2類抗病毒化合物，利巴韋林(一種核苷類似物)和干擾 素-a(a)(IFN)，它們用于治療人的慢性HCV感染。單獨的利巴韋林不能有效地降 低病毒RNA水平，具有顯著的毒性，且已知會誘發貧血。已經報道，IFN和利巴韋林 的組合可以有效地治療慢性丙型肝炎(Scott，L.J.，等人Drugs 2002，62，507-556)， 但是小于半數接受該治療的患者表現出持久的益處。公開了核苷類似物用于治療丙型 肝炎病毒的用途的其它專利申請包括WO 01/32153，WO 01/60315，WO 02/057425， W002/057287, WO 02/032920, WO 02/18404, WO 04/046331, W02008/089105 和 W02008/141079,但是HCV感染的其它治療仍然不可用于患者。因此，迫切需要具有提 高的抗病毒和藥物代謝動力學性質的藥物，其具有針對HCV抗性的發展的增強的活性、提高的口服生物利用度、更大的功效、更少的不希望的副作用和延長的體內有效半衰期 (DeFrancesco, R.等人(2003) Antiviral Research 58 1-16)。在Carbohydrate Research 2001，331(1)，7 7 - 8 2 ； Nucleosides&Nucleotides(1996)，15(1-3)，793-807 ； Tetrahedron Letters (1994)， 35 (30)，5339-42 ； Heterocycles (1992)，34(3)，569-74; J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1985，3，621-30; J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1984，2，229-38; W02000056734 ； Organic Letters (2001)，3(6)，839-842; J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1 1999，20，2929-2936 ；和 J.Med.Chem.1986，29(11)，2231-5 中，已經公開了核堿基吡 咯并三嗪、咪唑并三嗪、咪唑并 三嗪和三唑并三嗪的某些核苷。但是，尚未公開這些化合物 用于治療 HCV。Babu，Y.S.，W02008/089105 和 W02008/141079 公開了具有抗病毒、 抗-HCV和抗-RdRp活性的吡咯并三嗪核堿基的核苷。
技術實現思路
本專利技術提供了抑制黃病毒科病毒的化合物。本專利技術也包含這樣的化合物，其抑 制病毒核酸聚合酶、尤其是HCV RNA-依賴性的RNA聚合酶(RdRp)，而不抑制細胞核 酸聚合酶。因此，本專利技術的化合物可用于治療人和其它動物的黃病毒科感染。在一個方面，本專利技術提供了式I的化合物式I或其藥學上可接受的鹽；其中權利要求1.式I的化合物2.根據權利要求的化合物1，其由式II表示3.根據權利要求1或2的化合物，其中R8是鹵素，NR11R12,N(R11)OR11, NRIINR11R12, OR11 或 SR11。4.根據權利要求1-3中任一項的化合物，其中R9是H或NR"R12。5.根據權利要求1-4中任一項的化合物，其中R7是H或6.根據權利要求1-5中任一項的化合物，其中R6是0R%N3,鹵素，CN，甲基，羥 甲基，取代的甲基，乙烯基，取代的乙烯基，乙炔基，或取代的乙炔基。7.根據權利要求1-6中任一項的化合物，其中X2是C-H且R3和R5各自是H。8.根據權利要求1-7中任一項的化合物，其中R2或R4中的至少一個是0Ra。9.根據權利要求1-8中任一項的化合物，其中X1是N或C-Rltl,其中Rltl是H，鹵 素，CN或任選地取代的雜芳基。R4 R:10.根據權利要求1-9中任一項的化合物，其中R2和R4各自是ORa。11.根據權利要求1-10中任一項的化合物，其中R2和R4是OH。12.根據權利要求1-11中任一項的化合物，其中X1是N。13.根據權利要求1-11中任一項的化合物，其中X1是C-H。14.根據權利要求1-13中任一項的化合物，其中R1是H，甲基，CH2OH,CH2F,乙烯基，或乙炔基。15.根據權利要求1-14中任一項的化合物，其中W1和W2各自獨立地是式Ia的基團。16.根據權利要求1-14中任一項的化合物，其中17.根據權利要求1-14中任一項本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式Ⅰ的化合物：　　＊＊＊　式Ⅰ　　或其藥學上可接受的鹽；　　其中：　　每個Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］或Ｒ↑［５］獨立地是Ｈ，ＯＲ↑［ａ］，Ｎ（Ｒ↑［ａ］）↓［２］，Ｎ↓［３］，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［ａ］，鹵素，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基，（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］）碳環基烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）取代的烷基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）鏈烯基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）取代的鏈烯基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）炔基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）取代的炔基，或芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基；　　或在鄰近碳原子上的任意２個Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］或Ｒ↑［５］一起形成－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－，或與它們結合的環碳原子一起時，形成雙鍵；　　Ｒ↑［６］是ＯＲａ，Ｎ（Ｒａ）↓［２］，Ｎ↓［３］，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［ａ］，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１１］，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［１１］，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］，－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ↑［１１］，－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［１１］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１１］，－Ｓ（Ｏ）（ＯＲ↑［１１］），－Ｓ（Ｏ）↓［２］（ＯＲ↑［１１］），－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］，鹵素，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基，（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］）碳環基烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）取代的烷基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）鏈烯基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）取代的鏈烯基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）炔基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）取代的炔基，或芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基，或Ｒ↑［６］和任一個Ｒ↑［１］或Ｒ↑［２］一起時形成－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－；　　每個ｎ獨立地是０，１，或２；　　每個Ｒ↑［ａ］獨立地是Ｈ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）鏈烯基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）炔基，芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基，（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］）碳環基烷基，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１１］，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［１１］，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］，－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ↑［１１］，－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［１１］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１１］，－Ｓ（Ｏ）（ＯＲ↑［１１］），－Ｓ（Ｏ）↓［２］（ＯＲ↑［１１］），或－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］；　　Ｒ↑［７］是Ｈ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１１］，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［１１］，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］，－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ↑［１１］，－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［１１］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１１］，－Ｓ（Ｏ）（ＯＲ↑［１１］），－Ｓ（Ｏ）↓［２］（ＯＲ↑［１１］），－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］，或＊＊＊；　　每個Ｙ或Ｙ↑［１］獨立地是Ｏ，Ｓ，ＮＲ，↑［＋］Ｎ（Ｏ）（Ｒ），Ｎ（ＯＲ），↑［＋］Ｎ（Ｏ）（ＯＲ），或Ｎ－ＮＲ↑［２］；　　Ｗ↑［１］和Ｗ↑［２］一起時形成－Ｙ↑［３］（Ｃ（Ｒ↑［ｙ］）↓［２］）↓［３］Ｙ↑［３］－；或Ｗ↑［１］或Ｗ↑［２］之一與任一個Ｒ↑［３］或Ｒ↑［４］一起形成－Ｙ↑［３］－，且Ｗ↑［１］或Ｗ↑［２］中的另一個是式Ⅰａ；或Ｗ↑［１］和Ｗ↑［２］各自獨立地是式Ⅰａ的基團：　　［Ｒ↑［ｘ］－（－Ｙ↑［２］－＊－）－Ｙ↑［２］－］－　Ｍ２　　式Ⅰａ　　其中：　　每個Ｙ↑［２］獨立地是個鍵，Ｏ，ＣＲ↓［２］，ＮＲ，↑［＋］Ｎ（Ｏ）（Ｒ），Ｎ（ＯＲ），↑［＋］Ｎ（Ｏ）（ＯＲ），Ｎ－ＮＲ↓［２］，Ｓ，Ｓ－Ｓ，Ｓ（Ｏ），或Ｓ（Ｏ）↓［２］；　　每個Ｙ↑［３］獨立地是Ｏ，Ｓ，或ＮＲ；　　Ｍ２是０，１或２；　　每個Ｒ↑［ｘ］獨立地是Ｒ↑［ｙ］或式：　　＊＊＊　　其中：　　每個Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ和Ｍ１ｄ獨立地是０或１；　　Ｍ１２ｃ是０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１或１２；　　每個Ｒ↑［ｙ］獨立地是Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，Ｒ，－Ｃ（＝Ｙ↑［１］）Ｒ，－Ｃ（＝Ｙ↑［１］）ＯＲ，－Ｃ（＝Ｙ↑［１］）Ｎ（Ｒ）↓［２］，－Ｎ（Ｒ）↓［２］，－↑［＋］Ｎ（Ｒ）↓［３］，－ＳＲ，－Ｓ（Ｏ）Ｒ，－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ，－Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、－Ｓ（Ｏ）↓［２］（ＯＲ）、－ＯＣ（＝Ｙ↑［１］）Ｒ，－ＯＣ（＝Ｙ↑［１］）ＯＲ，－ＯＣ（＝Ｙ↑［１］）（Ｎ（Ｒ）↓［２］）、－ＳＣ（＝Ｙ↑［１］）Ｒ，－ＳＣ（＝Ｙ↑［１］）ＯＲ，－ＳＣ（＝Ｙ↑［１］）（Ｎ（Ｒ）↓［２］），－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ↑［１］）Ｒ，－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ↑［１］）ＯＲ，－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ↑［１］）Ｎ（Ｒ）↓［２］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［２］，－ＣＮ，－Ｎ↓［３］，－ＮＯ↓［２］，－ＯＲ，或Ｗ↑［３］；或在同一個碳原子上的２個Ｒ↑［ｙ］一起時形成３－７個碳原子的碳環；　　每個Ｒ獨立地是Ｈ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：T巴特勒，A丘，CU金，J帕里斯，OL桑德斯，張禮軍，
申請(專利權)人：吉里德科學公司，
類型：發明
國別省市：US