一種安全合成脫氫松香酸降解胺的制備方法技術

本發明專利技術公開了一種安全制備脫氫松香酸降解胺的方法。該方法中，將疊氮化物和惰性有機溶劑混合，在加熱條件下加入脫氫松香酸酰鹵或者活性酯，生成的脫氫松香酸酰基疊氮化物隨即原位重排生成相應的異氰酸酯，然后再水解生成脫氫松香酸降解胺。本方法避免了富集容易爆炸的脫氫松香酸酰基疊氮的過程，反應過程安全可控，且所有反應和純化手段符合工業化生產的要求。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及手性化合物脫氫松香酸降解胺的制備方法。
技術介紹
脫氫松香降解胺，如式1所示式1是一種右旋手性胺，可用于拆分很多手性酸，具有重要的應用價值。例如，可以用來拆分消旋的反式菊酸，獲得99％的光學純度(林東恩，蔡玉壁，蔡干，華南理工大學學報(自然科學版)，1999；100-105)，因此存在很高的應用價值和需求。由Stockel(Canadian?Journal?of?Chemistry?1963(41)；834-836)發表的文章中需要將脫氫松香酸與多聚磷酸和疊氮化鈉的混合物共熱制備脫氫松香酸降解胺，這一過程產生容易爆炸和劇毒的疊氮酸，文章中還提到了用霍夫曼重排的方法的制備少量的脫氫松香酸降解胺。R.N.Seelye(Tetrahedron，1969(25)；447-451)；張靜夏，周永言，蔡干(合成化學，1997；120-122)在各自發表的文章中均需要將制備的脫氫松香酸酰氯滴加到疊氮化鈉的丙酮和水的混合溶劑中，因此存在部分脫氫松香酸酰氯的水解，降低了收率，而且還需要將獲得的脫氫松香酸酰基疊氮用有機溶劑萃取出來，再進行減壓蒸除有機萃取劑的濃縮過程，該過程中高濃度的脫氫松香酸酰基疊氮化物容易爆炸，非常危險，所以均不是安全可控的制備過程，無法大量的制備這種優良的手性胺。
技術實現思路
為克服現有技術中存在的技術問題，本專利技術提供了一種安全的制備脫氫松香酸降解胺的方法。為解決本專利技術的技術問題，本專利技術采用如下的技術方案。化學反應式如下：-->A.先將脫氫松香酸的羥基轉換成易離去基團；B.將上步得到的產物分次加入反應體系中與疊氮化物反應，生成脫氫松香酸酰基疊氮，并進一步重排生成相應的異腈酸酯；C.然后進一步水解制備脫氫松香酸降解胺；其中，X為易離去基團。先將脫氫松香酸的羥基轉換成易離去基團X。優選的易離去基團X選自鹵素、活性酯或活性酸酐。即將脫氫松香酸制成酰鹵或活性酯滴或者活性酸酐。優選將脫氫松香酸酰鹵或活性酯滴；更優選的是將脫氫松香酸制成酰鹵；優選的脫氫松香酸酰鹵是將脫氫松香酸制成酰氯。制備酰氯可以采用的試劑有五氯化磷，三氯化磷，氯化亞砜等。優選的試劑包括五氯化磷，氯化亞砜。更優選的是氯化亞砜。反應時間：3-10小時，優選4-8小時，更優選是5-6小時；反應溫度：室溫到溶劑回流的溫度，優選是40-120℃，更優選是50-100℃。反應優選在惰性有機溶劑中進行，惰性有機溶劑選自苯，甲苯，二甲苯，三氯甲烷，二氯甲烷，1，2二氯乙烷，四氫呋喃等；優選的是甲苯，二甲苯，三氯甲烷，1，2二氯乙烷；更優選的選自甲苯或三氯甲烷。將脫氫松香酸制成活性酯優選使用N-羥基琥珀酰亞胺；反應時間：4-16小時；優選是6-10小時，更優選是7-8小時。反應溫度：優選程序升溫的方式進行反應，即先在較低的溫度進行反應；再在較高的溫度進行反應。更優選的是先在-10℃～10℃反應4-16小時，再保持10℃-40℃反應10-50分鐘；更優選的是先在-5℃～5℃反應5-9小時，再保持20℃-30℃反應20-40分鐘；更優選的是先在-2℃～2℃反應6-8小時，再保持23℃-27℃反應25-35分鐘。反應優選在縮合試劑存在的條件下進行。優選的縮合試劑選自N，N′-二環己基碳二亞胺(DCC)、二吡啶碳酸酯(2-DPC)、1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1，3-二乙丙基碳酰亞胺(DIPC)、4-吡咯烷基吡啶；更優選的縮合試劑是N，N′-二環己基碳二亞胺(DCC)。-->反應優選在惰性有機溶劑中進行，惰性有機溶劑選自苯，甲苯，二甲苯，三氯甲烷，二氯甲烷，1，2二氯乙烷，四氫呋喃等；優選的是甲苯，二甲苯，三氯甲烷，二氯甲烷，四氫呋喃；更優選的選自甲苯，四氫呋喃。將脫氫松香酸制成活性酸酐優選使用氯甲酸乙酯；反應時間：3-8小時；優選是4-6小時，更優選是4.5-5.5小時。反應溫度：室溫到溶劑回流的溫度，優選是40-120℃，更優選是50-100℃。反應優選在催化劑存在的條件下進行。優選的催化劑選自三級胺。優選的三級胺選自4-二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶，三乙胺。更優選的是三乙胺。反應優選在惰性有機溶劑中進行，惰性有機溶劑選自苯，甲苯，二甲苯，三氯甲烷，二氯甲烷，1，2二氯乙烷，四氫呋喃等；優選的是甲苯，二甲苯，三氯甲烷，二氯甲烷；更優選的選自甲苯。脫氫松香酸的羥基轉換成易離去基團X后，在惰性有機溶劑中與疊氮化物反應，優選的疊氮化鈉物選自疊氮化鈉、疊氮基三甲基硅烷。最優選的疊氮化物選自疊氮化鈉。疊氮化試劑為脫氫松香酸摩爾當量的的0.5-5倍，優選的為1-2倍，更優選的為1.3倍。將制備好的酰氯、活性酯或活性酸酐滴加到預熱的疊氮化試劑的有機混合液中，形成脫氫松香酸酰基疊氮和重排成異氰酸酯同步完成，無需分離易爆中間體脫氫松香酸酰基疊氮，而且通過控制滴加速度可以控制該酰基疊氮的形成速度和體系濃度，控制重排反應的放熱，達到安全生產的目的。預熱的溫度為40℃-120℃，優選的為60℃-100℃，更優選的為60℃-70℃。當重排反應放熱并有氮氣生成，反應體系自然升溫后停止加熱。滴加完成后，再將反應體系升高到溶劑回流的溫度繼續反應。繼續反應的時間為2-4小時；優選是2.5-3.5小時，更優選是3小時。反應優選在惰性有機溶劑中進行，所述的惰性有機溶劑選自苯，甲苯，二甲苯，三氯甲烷，二氯甲烷，1，2二氯乙烷，四氫呋喃等；優選的是甲苯，二甲苯，1，2二氯乙烷，四氫呋喃；更優選的選自甲苯或三氯甲烷。反應過程中用高效液相色譜或薄層色譜跟蹤重排反應進程，優選使用薄層色譜，優選的薄層色譜展開劑為乙酸乙酯∶石油醚體積比＝1∶3。重排反應完成后，將生成的異氰酸酯進行水解。水解可以在酸性溶液或堿性溶液中完成。優選的酸性溶液選自鹽酸，硫酸，磷酸，醋酸的水溶液或者加有酸性樹脂的水液；優選的堿性溶液選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸鈉的水溶液或者加有堿性樹脂的水液。更優選的為鹽酸水溶液。優選的鹽酸水溶液的濃度為5％-36％，優選的為10％-30％；更優選為15-20％。得到的產物將通過堿化，萃取濃縮和減壓精餾的步驟得到最終產品。具體而言，本專利技術所述的方法包括以下步驟：(1).脫氫松香酸首先制備成酰氯或者活性酯或者活性酸酐。(2).將疊氮化物和有機溶劑混合。(3).將(1)的產物加入到(2)的混合體系中，加熱反應。(4).過濾(3)中的不溶物，蒸除溶劑獲得(3)的產品。-->(5).將(4)獲得的產物用酸或堿催化水解。(6).將(5)獲得的產品再用堿水堿化，用有機溶劑萃取。(7).將(6)獲得的萃取液蒸除溶劑，減壓精餾，獲得脫氫松香酸降解胺。具體實施方式下列實施例是為了進一步說明本專利技術，這些實施例不以任何方式限制本專利技術的范圍。實施例1.在一個裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計，恒壓滴液漏斗，電磁攪拌的500ml的三口瓶中，加入200ml無水甲苯，開動攪拌，將脫氫松香酸40g(0.133mol)溶于甲苯中，加熱到80℃，滴加新蒸的氯化亞砜40m1，反應5小時后，減壓蒸去溶劑，再加入100ml無水甲苯，再次減壓除去溶劑帶走殘余的氯化亞砜和酸氣，得到黃色粘稠液體，將此液體用100ml無水甲苯溶解，備用。在一個裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計，恒壓滴液本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種制備脫氫松香酸降解胺的方法，其特征在于，包括如下步驟：＊＊＊Ａ．先將脫氫松香酸的羥基轉換成易離去基團；Ｂ．將上步得到的產物分次加入反應體系中與疊氮化物反應，生成脫氫松香酸酰基疊氮，并進一步重排生成相應的異腈酸酯；Ｃ．然后進一步水解制備脫氫松香酸降解胺；其中，Ｘ為易離去基團。

【技術特征摘要】
1.一種制備脫氫松香酸降解胺的方法，其特征在于，包括如下步驟：A.先將脫氫松香酸的羥基轉換成易離去基團；B.將上步得到的產物分次加入反應體系中與疊氮化物反應，生成脫氫松香酸酰基疊氮，并進一步重排生成相應的異腈酸酯；C.然后進一步水解制備脫氫松香酸降解胺；其中，X為易離去基團。2.根據權利要求1的方法，其特征在于，步驟A中將脫氫松香酸的羥基轉換成易離去基團是將脫氫松香酸制成酰鹵、其活性酯或者其活性酸酐。3.根據權利要求2的方法，其特征在于，將脫氫松香酸的羥基轉換成易離去基團是將脫氫松香酸制成酰氯。4.根據權利要求3的方法，其特征在于，將脫氫松香酸的羥基轉換成易離去基團是將脫氫松香酸和五氯化磷，三氯化磷或氯化亞砜制成酰氯。5.根據權利要求2的方法，其特征在于，將脫氫松香酸的羥基轉換成易離去基團是將脫氫松香酸和N-羥基琥珀酰亞胺制成脫氫松香酸的活性酯。6.根據權利要求2的方法，其特征在于，將脫氫松香酸的羥基轉...

【專利技術屬性】
技術研發人員：吳松，劉前，楊慶云，戚燕，童元峰，
申請(專利權)人：中國醫學科學院藥物研究所，
類型：發明
國別省市：11[中國|北京]