氮雜胞苷類似物及其用途制造技術

本發明專利技術涉及如下的式（Ｉ）化合物或其可藥用鹽：其中Ｒ是Ｈ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）或Ｒ５ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）；Ｒ１是其中橫虛線表示Ｒ１與式（Ｉ）分子相連所形成的鍵；Ｒ２和Ｒ３獨立地是ＯＨ或Ｈ，前提是Ｒ２和Ｒ３不同時是ＯＨ；Ｒ４是Ｈ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）或Ｒ５ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ），前提是Ｒ和Ｒ４不同時是Ｈ；Ｒ５具有通式ＣＨ３－（ＣＨ２）ｎ－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２）ｍ－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）Ｋ－；ｋ是０－７的整數；ｍ是０－２的整數；ｎ是０－１０的整數。本發明專利技術還公開了制備和使用這些化合物的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本申請涉及氮雜胞苷類似物及其用途。
技術介紹
核苷類似物是作為DNA和RNA構建模塊的天然核苷的衍生物，其在臨床上可有效 治療人癌癥或病毒性疾病，但是在早些年，這些化合物是作為抗結核藥被評價的。這些化合 物已經注冊上市有40多年，目前大約有35種產品在日常使用。下表1中所示的天然核苷 由兩類氮堿基即嘌呤(以腺嘌呤和鳥嘌呤為例)和嘧啶(以胸腺嘧啶、尿嘧啶和胞嘧啶為 例)以及單糖核糖或脫氧核糖構成。 天然核苷均以下述式A中所示的所謂3-D構型存在。糖環上氮堿基和羥基甲基側鏈均位于所述糖環平面的同側(順式)。 式 A為了獲得具有抗癌或抗病毒活性的核苷衍生物，已經對氮堿基和/或單糖進行了 化學修飾。例如，在氮堿基中添加鹵素原子或其它官能團、插入其它氮原子或者在單糖環中 進行立體化學變化將核糖變成阿拉伯糖或者除去羥基變成脫氧核糖可得到具有潛在治療 益處的產品。在許多產品中，所述單糖環被保留下來，而在另一些產品中，所述糖環被變成 鏈。核苷類似物是小分子，易于具有極好的水溶性。由于AIDS世界范圍內流行而導致的對核苷類似物領域進行的廣泛研究和開發的 努力促進了對作用機制的基本認識和了解，由于化學修飾等引起活性性能的改變也與癌癥 治療領域相關。就現今疑難疾病的治療而言，包括核苷類似物在內的許多藥物的普遍缺點是活性 低、特異性差。一些這些問題可能與藥物物質本身的固有活性有關，一些可能與某些耐藥機 制(患者固有的或在治療過程中獲得的，例如在癌癥治療中的多藥耐藥(MDR))有關。一些 問題可能與某些差的轉運或細胞吸收和活化機制有關。一些問題可能與藥物的快速失活和 /或排泄有關。核苷類似物的效力在很大程度上取決于其模擬天然核苷的能力，從而與病毒和/ 或細胞酶相互作用并且干擾或抑制核酸代謝的關鍵過程。為了發揮其抗病毒或抗癌活性， 必須通過病毒和/或細胞激酶作用將核苷類似物經由其單磷酸酯和二磷酸酯形式轉變為 其相應的三磷酸酯形式。一般來說，所述三磷酸酯形式是活性劑，但對于某些產品例如吉西 他濱而言，甚至二磷酸酯形式就可發揮顯著的臨床效果。在經腸或經胃腸外施用后，為了到達患病、癌變或病毒感染的細胞或組織，核苷類 似物應當具有有利的藥代動力學特征。除了所施用藥物被快速排泄以外，許多核苷類似物 可在血流和組織中失活。例如，胞嘧啶衍生物即使在單磷酸水平上也可通過一類稱為脫氨 酶的酶的作用而快速脫氨基變成無活性的尿嘧啶類似物。許多核苷類似物的細胞吸收和由 此良好的療效強烈取決于膜結合核苷轉運蛋白(稱為富集和平衡型核苷轉運蛋白)。因此， 已經在尋找不依賴于這些特異性吸收機制的化合物。但是，另一個活性限制因素(尤其在 抗癌領域內)是細胞修復機制。當抗癌核苷類似物單磷酸酯被摻入到細胞DNA內時，其應 當不被癌細胞DNA除去，這是由于與p53蛋白有關的核酸外切酶活性造成的。然而，為了限 制藥物的副作用，除去健康細胞DNA中的核苷類似物是有利的。過去數年中，已經開發出了許多核苷類似物，其在很大程度上克服了一些或許多 活性限制特征。例如，阿昔洛韋(ACV)可作為具有高特異性的化合物的例子給出。ACV單 磷酸酯僅可通過病毒激酶形成，這意味著ACV在未感染細胞內不能被活化。盡管如此，但是 ACV并不是特別有活性的產品。為了避開核苷類似物活化中常見的限速步驟即在細胞內形成核苷類似物單磷酸酯，已經開發出了幾種膦酸酯，例如西多福韋或者甚至單磷酸酯產品。 為了促進口服吸收或保證在機體內有利的藥物處置，已制備了獨特的前藥，例如阿德福韋 酉旨(Hepsera)。除了對核苷類似物進行結構改變以促進提高臨床應用以外，還進行了進一步修 飾以提高活性。存在幾個通過添加脂質部分得到的修飾核苷類似物的實例(美國專利 Nos. 6，153，594,6, 548，486,6, 316，425 和 6，384，019 ；歐洲專利申請 Nos. EP-A-56265 和 EP-A-393920以及W099/26958)。這可通過例如通過酯鍵、酰胺鍵、碳酸酯鍵或氨基甲酸酯 鍵連接脂肪酸來實現。可制備更復雜的產品，例如核苷類似物的磷脂衍生物。參見Eur J Pharm Sci lib Suppl 2 15-27 (2000)；歐洲專利No. 545966 ；加拿大專利No. 2468099 以及 美國專利Nos. 6，372，725和6，670，341。這些類似物被描述為具有抗病毒活性，尤其適用于 治療和預防由DNA、RNA或逆轉錄病毒引起的感染。它們還適用于治療惡性腫瘤。核苷類似 物的脂質衍生物可用于幾種用途。它們可被看作是前藥，這些前藥不是脫氨酶的底物，從而 保護核苷類似物在血流中的轉運過程中免于失活。所述脂質衍生物還可更有效地轉運透過 細胞膜，從而提高核苷類似物的細胞內濃度。脂質衍生物還可更適于用在皮膚制劑、口服產 品(參見美國專利No. 6，576，636和W0 01/18013)或特定劑型(例如設計用于靶向腫瘤的 脂質體)(參見美國專利No. 5，223，263)中。已經證明，就具有保守3-D構型的單糖環的核苷類似物或具有非環狀側鏈的核 苷類似物而言，可通過形成單不飽和《-9C18和C20脂肪酸的脂質衍生物而最有效地提高夕舌個生。AntimicrobialAgents and Chemotherapy, Vol. ,53-61(1999)； Cancer Research 59 =2944-2949(1999) ；Gene Therapy, 5 419-426(1998) ；Antiviral Research, 45 157-167 (2000)以及 Biochemical Pharmacology，67 :503_511 (2004)。優選 的單不飽和衍生物不僅比多不飽和衍生物活性更好，而且更容易結晶并且對脂質鏈氧化的 化學穩定性更高。因此，從化學品和藥物制備的觀點來看，它們是更有利的化合物。還證明， 單不飽和《-9C18和C20脂肪酸適于提高大量非核苷生物活性化合物的治療活性(參見歐 洲專利 No. 0977725)。核苷類似物的一個相對新的亞類是所謂的氮雜胞苷(aza-C)衍生物。在此類化合 物中，嘧啶堿基中5位上的CH基團與氮原子交換，如下文式B所示。 被DNA異常甲基化導致沉默的腫瘤抑制基因是這些新化療劑再活化的潛在靶標。 DNA甲基化的強效抑制劑和抗白血病藥即氮雜胞苷和5-氮雜-2’-脫氧胞苷衍生物(5-氮 雜-C，5-氮雜-CdR，地西他濱)可使沉默的腫瘤抑制基因再活化。在高濃度下，化合物是細 胞毒性的，但是在濃度較低時，低甲基化導致細胞系分化。所述化合物需要通過脫氧胞苷激 酶進行代謝活化，產生對DNA甲基轉移酶的抑制。這些衍生物治療潛力的一個障礙是它們 在體內被胞苷脫氨酶(CD)快速失活。在水溶液中的不穩定性以及其副作用譜限制了其臨床活性。本專利技術涉及克服現有技術中這些和其它缺點。
技術實現思路
本專利技術的一個方面涉及式(I)化合物或其可藥用鹽 其中R 是 H、R5C (0)、R5CH20C (0)或 R5CH2NHC (0)，是 其中橫虛線表示禮與式(I)分子相連所形成的鍵，&和民獨立地是0H或H，前提 是R2和R3不同時是0H，R4本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式（Ⅰ）化合物或其可藥用鹽：＊＊＊（Ⅰ），其中Ｒ是Ｈ、Ｒ↓［５］Ｃ（Ｏ）、Ｒ↓［５］ＣＨ↓［２］ＯＣ（Ｏ）或Ｒ↓［５］ＣＨ↓［２］ＮＨＣ（Ｏ），Ｒ↓［１］是＊＊＊或＊＊＊，其中橫虛線表示Ｒ↓［１］與式（Ⅰ）分子相連所形成的鍵；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］獨立地是ＯＨ或Ｈ，前提是Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］不同時是ＯＨ；Ｒ↓［４］是Ｈ、Ｒ↓［５］Ｃ（Ｏ）、Ｒ↓［５］ＣＨ↓［２］ＯＣ（Ｏ）或Ｒ↓［５］ＣＨ↓［２］ＮＨＣ（Ｏ），前提是Ｒ和Ｒ↓［４］不同時是Ｈ；以及Ｒ↓［５］具有通式ＣＨ↓［３］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－；ｋ是０－７的整數；ｍ是０－２的整數；以及ｎ是０－１０的整數。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉易斯西爾弗曼，詹姆斯霍蘭，馬里特利蘭桑德沃爾德，芬恩米倫，奧勒亨利克埃里克森，
申請(專利權)人：西乃山醫學院，克拉維斯制藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]