包含高效長效β*-激動劑和其它活性成分的藥物組合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及支氣管擴(kuò)張藥與一種或多種其它活性成分組合用于治療呼吸疾病，特別是哮喘和慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）的應(yīng)用，并涉及包含該活性成分的藥物組合物。具體而言，本發(fā)明專利技術(shù)涉及長效β↓［２］－激動劑８－羥基－５－［（１Ｒ）－１－羥基－２－［［（１Ｒ）－２－（４－甲氧基苯基）－１－甲基乙基］氨基］乙基－２（１Ｈ）－喹啉酮和／或其生理學(xué)可接受鹽和／或溶劑化物作為與其它活性成分組合的支氣管擴(kuò)張藥的應(yīng)用。（*該技術(shù)在2024年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
包含高效長效β₂-激動劑和其它活性成分的藥物組合物的制作方法包含高效長效(32-激動劑和其它活性成分的藥物組合物本專利技術(shù)是2004年2月27日提交的申請?zhí)枮?00480005 371. 3, 專利技術(shù)題目為包含高效長效P廣激動劑和其它活性成分的藥物組合 物的分案申請。專利技術(shù)背景哮喘是一種變得更為普遍的疾病，并且是一種最常見的兒童疾 病。它可以通過復(fù)發(fā)性喘氣和間歇性氣流限制來鑒定。盡管對它的 認(rèn)識有了許多進(jìn)展，但其病理仍是一種未被充分認(rèn)識并經(jīng)常被不良 治療的疾病。以前，氣道平滑肌的收縮被認(rèn)為是哞喘的最重要的特征。目前由 于認(rèn)識到哞喘是一種慢性炎癥因而在哞喘的處理方法上已有很顯著 的變化。氣道炎癥失控可能導(dǎo)致粘膜損害和結(jié)構(gòu)變化，造成氣道不 可逆地縮小和肺組織的纖維化。因此治療的目的應(yīng)在于控制癥狀以 能夠進(jìn)行正常的生活，同時提供治療基本炎癥的基礎(chǔ)。可以通過以下方法控制癥狀第一代p廣腎上腺素受體激動劑如 沙丁胺醇、非諾特羅和特布他林，或者第二代P廣腎上腺素受體激動 劑諸如福莫特羅和沙美特羅(長效P「激動劑)，從而克服具體對于夜 間哞喘患者來說作用持續(xù)時間短的缺點(diǎn)。實(shí)際上，預(yù)防性治療通過 由皮質(zhì)類固醇如二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫美他松和 布地奈德提供。另 一種全世界發(fā)病率穩(wěn)定增加的呼吸疾病是慢性阻塞性肺病 (C0PD)。大部分COPD患者通過吸煙得肺病。根據(jù)吸煙的趨勢，預(yù)計 到2020年它升至全世界殘疾的第五大流行的病因(Leckie M等人， Exp Opin Invest Drugs 2000,9， 3-23)。慢性阻塞性肺病(COPD)定義為一種特征是由于慢性支氣管炎或肺氣腫而導(dǎo)致存在氣流阻塞的病癥。慢性支氣管炎的特征是過度分 泌支氣管粘液，而肺氣腫指終末細(xì)支氣管末梢的氣腔異常、永久性增大，且它們的壁石皮壞并無明顯纖維化(American Thoracic Society)。各種癥狀作為特殊的疾病治療。慢性阻塞性支氣管炎是由細(xì)支氣管炎癥導(dǎo)致的外周氣道阻塞造 成的。期望用于治療肺病如哮喘和C0PD的藥物目前通過肺遞送來施 用，它依賴通過口和喉嚨吸入氣溶膠以使藥物能夠到達(dá)肺。它們可 以作為水性或水醇性制劑通過噴霧器施用，作為干粉通過干粉吸入器或在卣化烴拋射劑中施用。基于拋射劑的系統(tǒng)需要適宜的增壓計 量吸入器(pMDIs)，它在每次啟用時釋放計量的藥物。采用不同的藥物和裝置進(jìn)行復(fù)雜治療可能使患者依從性差，從而 導(dǎo)致治療不力，并進(jìn)而導(dǎo)致對他們的生活質(zhì)量施加副面影響。這在 長期治療慢性譯喘的情況下是非常明顯的，特別是在進(jìn)行預(yù)防性治 療，例如吸入類固醇的時候，這種治療不直接緩解癥狀。目前的治 療策略的目標(biāo)是通過固定組合長效P2-激動劑和皮質(zhì)類固醇來同時 控制癥狀和減少炎癥。包含沙美特羅和丙酸氟替卡松的組合物，為干粉和HFA制劑的形 式，目前都以商品名Seretide⑧上市。組合制劑的各自劑量是每天 施用兩次。每次吸入粉末制劑可以遞送額定劑量為50微克外消旋沙 美特羅昔萘酸酯和1/3劑量的丙酸氟替卡松100、 250和500微克。 使用HFA制劑，吸入器的每次噴出可以遞送額定劑量為25微克的沙 美特羅和50、 125或250微克的氟替卡松。干粉形式的含福莫特羅和布地奈德的組合物目前以商品名 Symbicort⑧上市，且每個單一劑量每天施用兩次。每次吸入可以遞 送額定劑量為6微克的外消旋-富馬酸福莫特羅和100或200微克的 布地奈德。許多現(xiàn)有技術(shù)中的文章涉及聯(lián)合使用p廣激動劑和其它類藥物， 特別是皮質(zhì)類固醇和抗膽堿能藥。而且，已在專利文獻(xiàn)中提出多種組合物。然而，現(xiàn)有技術(shù)中從未表明通過在聯(lián)合治療中使用長效激動劑(LABA)可以同時實(shí)現(xiàn)支氣管 擴(kuò)張和抗炎效力的增加，從而能夠減少劑量而不影響治療效果。在這方面，例如可以非常有利地提供一種激動劑和類固醇的組合 物，該組合物i)保持快速起作用，具有較長的作用持續(xù)時間，從 而可以每天施用一次制劑，因而延遲出現(xiàn)對激動劑的耐受性，并大 大改善患者的依從性，特別是慢性和夜間哞喘患者的依從性；允許 減少皮質(zhì)類固醇的劑量。2 (1H)-會諾酮衍生物在過去例如在EP 147719和W0 00/75114 中公開，并表征為用于治療或預(yù)防各種慢性阻塞性肺病的有效和長 效的支氣管擴(kuò)張藥。用于治療炎性或阻塞性氣道疾病的包含特定的2 (1H)-喹啉酮衍 生物L(fēng)ABA和皮質(zhì)類固醇的藥物目前已在WO 02/45703中公開。在說 明書中 一般性地指出可以使用該組合物，以與單獨(dú)使用皮質(zhì)類固醇 進(jìn)行治療所需的劑量相比減少獲得確定的治療效果所需的皮質(zhì)類固 醇的劑量，但未報道支持的證據(jù)。8-羥基-5-[(lR)-l-羥基-2-[[(lR)-2-(4-甲氧基苯基)-l-曱基 乙基]氨基]乙基-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽，已知實(shí)驗(yàn)代碼為TA 2005， 是一種高效和長效P2激動劑，其特征還在于快速發(fā)生作用，它在EP 147719中首次公開。在該說明書中指出，該化合物可以口服或腸胃 外給藥。關(guān)于日劑量，僅報道非常寬的一般范圍，即0. 01-30ng， 特別是0. 01-3jig/kg體重(對應(yīng)于大約0. 7-2100jig，特別是 0.7-210ng)。 JP09-309830指定其用作一種吸入抗炎藥，但即使在 這種情況下，僅報道了 一個寬的一般劑量范圍，即l-20ng，例如 3-10jug。在Eur Resp J 8(Suppl 19)， 1995， 258s中顯示了兩項臨床研 究的結(jié)果。在后者(P1 300)當(dāng)中，輕度哞喘者每周時間間隔從計量的 噴霧器系統(tǒng)中吸入6和9pg TA 2005和安慰劑的單一劑量。在這種 劑量水平下，TA2005產(chǎn)生快速和持久的支氣管擴(kuò)張。前者(P1301)涉及一種隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、增加劑量、安全性研究。健康男性志愿者從計量的噴霧器系統(tǒng)中吸入0. 8、 1.6、 3.2、 6.4、 9.6、 12. 8jig的單一劑量。TA 2005導(dǎo)致依賴于劑量地增大心率、震顫和 肺功能和降低血漿鉀。根據(jù)作者，TA 2005的最大的無副作用劑量為 9.6^g。因此建議0. 8-9. 6pg的非常大的治療窗，但未確定有效和安 全的劑量。在EP 1157689中，申請人描述在HFA拋射劑和助溶劑的溶液中的包含屬于苯基烷基氨基衍生物類的P「激動劑的氣溶膠藥物組合 物，其表觀pH調(diào)節(jié)至2. 5-5. 0以保證藥物有充分的保存期限。在該 說明書中，已指出TA 2005制劑將有利地適于遞送2-10^ig/劑量， 優(yōu)選3-5pg/劑量。3. 5)ig/劑量的包含12% w/w乙醇和1.0% IPM的 HFA 134a制劑已在實(shí)施例7中作了報道。許多其它專利和專利申請，即US6221398、US5874063、US 6030604、 WO 98/41193、 WO 98/31 352、謂1/78693、 WO01/89480和WO 03/080939 在處在含有其它類藥物如皮質(zhì)類固醇、抗膽堿能藥或磷酸二酯酶-4-抑制劑的組合物中的可能的P廣激動劑清單中提及TA 2005。在現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)中，均未公開TA2005產(chǎn)品與其它活性成分的 特定組合提供如本專利技術(shù)組本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
用于吸入的藥物組合物，包含有效量的化合物（Ａ）和／或其生理學(xué)可接受鹽和／或溶劑化物和選自異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨或格隆溴銨的抗膽堿能／抗毒蕈堿藥，其中有效量的化合物（Ａ）為８－羥基－５－［（１Ｒ）－１－羥基－２－［［（１Ｒ）－２－（４－甲氧基苯基）－１－甲基乙基］氨基］乙基－２（１Ｈ）－喹啉酮，其范圍為０．５－２μｇ／單位劑量。

【技術(shù)特征摘要】
EP 2003-2-27 03004184.21. 用于吸入的藥物組合物，包含有效量的化合物(A)和/或其生理學(xué)可接受鹽和/或溶劑化物和選自異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨或格隆溴銨的抗膽堿能/抗毒蕈堿藥，其中有效量的化合物(A)為8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基-2(1H)-喹啉酮，其范圍為0.5-2μg/單位劑量。2. 根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中該抗毒蕈堿藥為瘞托溴銨。3. 根據(jù)權(quán)利要求...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：R拉澤蒂，F帕斯托雷，
申請(專利權(quán))人：奇斯藥制品公司，
類型：發(fā)明
國別省市：IT[意大利]