替加色羅的口服混懸液制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及替加色羅或其可藥用鹽的口服混懸液。本發(fā)明專利技術(shù)尤其涉及在飲料如蘋果汁中包含粉末的口服混懸液，其中所述的粉末包含有效量的替加色羅或其可藥用鹽。（*該技術(shù)在2024年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】本專利技術(shù)涉及替加色羅或其可藥用鹽的口服混懸液。本專利技術(shù)尤其涉及在飲料如蘋果汁中包含粉末的口服混懸液，其中所述粉末包含有效量的替加色羅或其可藥用鹽。替加色羅(3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亞甲基)-N-戊基聯(lián)氨羰亞胺(carbazimidamide))及其可藥用鹽(還稱為“本專利技術(shù)的活性劑”)如馬來酸氫鹽(hydrogen maleate)或鹽酸鹽以及它們的制備是已知的，例如從EP505322(引入本文作為參考)中和以商標(biāo)ZELMAC和ZELNORM獲知。本專利技術(shù)的活性劑是作為5-HT4受體部分激動(dòng)劑作用于胃腸系統(tǒng)的5-羥色胺能活性劑，用于預(yù)防和治療胃腸蠕動(dòng)紊亂，例如腸易激綜合癥(IBS)、胃食管返流疾病(GERD)、功能性消化不良(FD)、術(shù)后腸梗阻(POI)、糖尿病胃輕癱以及長(zhǎng)期便秘。已公開的PCT申請(qǐng)WO 00/10526描述了例如替加色羅的固體口服藥物組合物及其在胃腸蠕動(dòng)紊亂中的用途，包括在提交本申請(qǐng)時(shí)在若干國(guó)家如美國(guó)和澳大利亞是市售形式的替加色羅口服片劑制劑(下文稱為“市售替加色羅片劑”或“目前市售的替加色羅片劑)。盡管有上述組合物的成就，但對(duì)于服用替加色羅制劑有困難如吞咽固體劑型有困難的患者仍然存在問題。例如，年長(zhǎng)或老年患者、精神殘障患者、嚴(yán)重受傷患者、術(shù)后如接受POI后的患者可能需要替加色羅藥物的特殊施用，例如以飲料的形式施用。因此對(duì)具有可接受的溶出度、穩(wěn)定性和均一性的標(biāo)準(zhǔn)的替加色羅液體制劑仍然有市場(chǎng)需求。目前，替加色羅根本沒有以液體制劑銷售，而僅僅以固體片劑銷售。而且，替加色羅僅以6mg片劑銷售，在少數(shù)幾個(gè)國(guó)家以2mg片劑銷售。這兩種片劑制劑均沒有劃痕線。因此，醫(yī)生不可能直接以6mg或2mg之外的特定劑量施用替加色羅。由于本文所公開的替加色羅口服混懸液是均質(zhì)的，因而本專利技術(shù)允許輕易地分配劑量。此外，壓碎的替加色羅片劑與特定水溶液的混合物具有足夠的穩(wěn)定性質(zhì)。本專利技術(shù)在第一方面涉及包含分散形式的混合物和飲料的口服混懸液，其中所述混合物包含有效量的替加色羅或其可藥用鹽。更優(yōu)選本專利技術(shù)在第一方面涉及包含分散形式的混合物和飲料的口服混懸液，其中所述混合物包含有效量的替加色羅或其可藥用鹽；所述混懸液的溶出特征是替加色羅在水中30分鐘后溶出約80％以上，優(yōu)選30分鐘后溶出約90％以上，更優(yōu)選5分鐘后溶出約80％以上，更優(yōu)選5分鐘后溶出約90％以上。該口服混懸液的pH優(yōu)選在約2以上，更優(yōu)選在約3以上?？梢园凑绽?mg替加色羅和例如約10至約100ml、更優(yōu)選至約50ml飲料的比例將飲料加入粉末中。優(yōu)選的替加色羅的可藥用鹽為馬來酸氫鹽。就本專利技術(shù)的目的而言，飲料定義為適于飲用的任何液體(The Roget’sIIThe New Thesaurus，第3版，1995)。它可以是例如在超市購(gòu)買到的或從水龍頭中獲得的任何類型的飲料。飲料可例如是奶、水、蘋果汁或橙汁。就本專利技術(shù)的目的而言，“分散形式的混合物”可以是粉末、團(tuán)粒、磨粉(grind)、散劑(pulver)或顆粒。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本專利技術(shù)涉及如上所述的口服混懸液，其中所述分散形式的混合物為壓碎的片劑。壓碎的片劑可以通過將替加色羅片劑、優(yōu)選目前市售的替加色羅片劑、更優(yōu)選一片市售替加色羅片劑壓碎而獲得，例如如下文所述。壓碎的片劑應(yīng)理解為片劑的一部分或多部分，或者一片或多片片劑、優(yōu)選一片片劑。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本專利技術(shù)涉及如上所述的口服混懸液，其中飲料具有掩味作用，能克服替加色羅的苦味，例如是蘋果汁。在另一方面，本專利技術(shù)涉及制備分散形式的混合物(例如如上所述的粉末)的方法，其中所述混合物包含有效量的替加色羅或其可藥用鹽。該方法包括以下步驟將包含有效量的替加色羅或其可藥用鹽的片劑包裹在一片鋁箔中，并將所述片劑壓成分散形式的混合物，例如粉末?？诜鞈乙簝?yōu)選的制備方法包括以下步驟-從泡罩中取出一片6mg市售替加色羅片劑；-剪下一片約10×10cm的鋁箔(食品級(jí))；-將所述片劑置于鋁箔片的中心；-將鋁箔片對(duì)折并將3個(gè)開口邊折疊，以得到內(nèi)含片劑的密閉小袋；-將鋁制小袋置于平且硬的表面上(例如桌上)；-取一茶匙并用茶匙背面隔著鋁箔緊壓片劑，直至片劑碎裂成分散形式的混合物；-小心打開鋁制小袋，以免分散形式的混合物有任何損失，將該分散形式的混合物傾入飲料如50ml蘋果汁中；-用茶匙(或藥勺)小心混合1分鐘。在另一方面，本專利技術(shù)涉及如上所述的口服混懸液，其中所述混合物在水中的溶出特征如下時(shí)間(分鐘)理論溶出含量的％(均值)5 ＞8015＞8530＞90。本專利技術(shù)的口服混懸液可用于摻入其中的具體活性劑的已知適應(yīng)癥。例如，所述口服混懸液可用于預(yù)防和治療胃腸紊亂和肛門節(jié)制功能障礙，例如腸易激綜合癥(IBS)、功能性消化不良(FD)以及胃食管返流疾病(GERD)。替加色羅是已知的。其制備方法以及在預(yù)防和治療胃腸紊亂和肛門節(jié)制功能障礙中的治療用途例如在EP 505322中有描述，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。有市售劑型供口服施用，例如包含2mg和6mg活性成分的片劑。那些劑型已知有商品Zelmac或Zelnorm(Novartis)，并且已經(jīng)被引進(jìn)多個(gè)國(guó)家，如美國(guó)、澳大利亞、南韓和瑞士。所施用的活性劑替加色羅和口服混懸液的精確量取決于多種因素，例如所治療的病癥、預(yù)期的治療持續(xù)時(shí)間以及活性劑的釋放速率。例如，所需的替加色羅的量及其釋放速率可根據(jù)已知的確定替加色羅的血漿濃度有多長(zhǎng)時(shí)間維持在對(duì)治療效果而言是可接受的水平上的常規(guī)體外及體內(nèi)技術(shù)來確定。以固態(tài)制劑如片劑提供給人類患者的劑量(＝替加色羅的有效量)的實(shí)例包括對(duì)于IBS，0.5至12mg BID(＝每天兩次)替加色羅；對(duì)于FD，0.5至12mg BID和0.5至6mg TID(＝每天三次)替加色羅；對(duì)于GERD，0.2至12mg BID替加色羅，而與體重?zé)o關(guān)。以下實(shí)施例用于說明本專利技術(shù)。實(shí)施例下列飲料和片劑用于實(shí)施例中-水(來自水龍頭的飲用水)-蘋果汁(Auchan)-橙汁(Tropicana pure premium)-奶(脫脂奶，Auchan)-6mg替加色羅片劑組合物(按照WO 01/0526中實(shí)施例3和4方法制備)●替加色羅馬來酸鹽 8.31mg(6mg堿)●Polyplasdone XL USP/NF 50.00mg●單硬脂酸甘油酯USP/NF 12.50mg●聚氧乙烯聚丙乙烯共聚物 2.50mg●乳糖200目 37.94mg●HPMC 3cPs 6.25mg●聚乙二醇4000 7.50mg●吸附的水 3.00mg●共 128mg-2mg替加色羅片劑組合物(按照WO 01/0526中實(shí)施例1和2方法制備)●替加色羅馬來酸鹽 2.77mg(2mg堿)●Polyplasdone XL USP/NF 36.00mg●單硬脂酸甘油酯USP/NF 9.00mg●聚氧乙烯聚丙乙烯共聚物 1.80mg●乳糖200目 30.53mg●HPMC 3cPs 4.50mg●聚乙二醇4000 5.40mg●吸附的水 2.00mg●共 92mg實(shí)施例1本專利技術(shù)的口服混懸液的穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究在室溫(約20-25℃)和/或5℃(冷藏箱)的貯存條件下進(jìn)行最多3天。起始點(diǎn)(T0)在制備后進(jìn)行約1分鐘。此外，在室溫本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
包含分散形式的混合物和飲料的口服混懸液，其中所述的混合物包含有效量的替加色羅或其可藥用鹽。

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】GB 2003-3-31 0307440.81.包含分散形式的混合物和飲料的口服混懸液，其中所述的混合物包含有效量的替加色羅或其可藥用鹽。2.權(quán)利要求1的口服混懸液，其溶出特征為在水中30分鐘后溶出約80％以上。3.權(quán)利要求1的口服混懸液，其中溶出特征為在水中30分鐘后溶出約90％以上。4.權(quán)利要求1的口服混懸液，其溶出特征為在水中5分鐘后溶出約80％以上。5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的口服混懸液，其中所述的分散形式的混合物為包含有效量的替加色羅或其可藥用鹽的壓碎片劑。6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的口服混懸液，其中所述的壓碎片劑為一片包含有效量的替加色羅的壓碎片劑。7.權(quán)利要求1至5的口服混懸液，其中所述的壓碎片劑是一片包含有效...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：MN比佐特，MT伊威愷，C維茨林，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：諾瓦提斯公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：CH[瑞士]