維生素D3前體脂質(zhì)體組合物及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種維生素Ｄ３前體脂質(zhì)體組合物及其制備方法，其特征在于由以下原料組成，其重量組份為：維生素Ｄ３　　３．７５～１５０，磷脂５０～５００，吐溫－８０５～４００，膽固醇１～１５０，甘露醇１００～１２００。采用薄膜分散，反復擠壓過膜制備、乙醇滴入一超聲分散、薄膜超聲分散、乳勻、機械分散制備方法制成。本發(fā)明專利技術(shù)給人們提供一種維生素Ｄ３前體脂質(zhì)體組合物及其制備方法，用其制成的劑型（注射液、無菌粉針和輸液）大大提高了生物利用度和穩(wěn)定性，極大的方便了臨床使用，提高了療效，不需有機溶媒，降低毒性，提高病人用藥的順應(yīng)性。（*該技術(shù)在2024年保護過期，可自由使用*）

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種維生素D3前體脂質(zhì)體組合物及其制備方法。
技術(shù)介紹
維生素D3遇光或空氣均不穩(wěn)定，在水性溶液中容易分解，所以人們制備了各種劑型以期望能向市場提供更加穩(wěn)定的制劑。如熟知的維生素D衍生物的制劑，包括公開于特開昭62-149619的可注射的組合物和CALCDEX(美國Abbott的商品名)，然而它們都含有大量的諸如EDTA的螯合劑或抗壞血酸的抗氧劑及穩(wěn)定維生素D衍生物。這些制劑中所含的抗氧劑有可能造成在穩(wěn)定化合物和體內(nèi)生物學組分各種離子之間發(fā)生相互作用。因此，藥物制備指南限制長期使用含抗氧劑的注射劑。目前國內(nèi)外市場上含維生素D3的劑型很多，其中包括含維生素D3的膠丸、滴劑、注射劑。維生素D3對人體具有很強的營養(yǎng)保護作用。臨床上通常應(yīng)用在以下幾個方面(1)用于維生素D3缺乏癥的預(yù)防與治療。絕對素食者、腸外營養(yǎng)病人、胰腺功能不全伴吸收不良綜合癥、肝膽疾病(肝功能損害、肝硬化、阻塞性黃疸)、小腸疾病(脂性腹瀉、局限性腸炎、長期腹瀉)、胃切除等。(2)用于慢性低鈣血癥、低磷血癥、佝僂病及伴有慢性腎功能不全的骨軟化癥、家族性低磷血癥及甲狀旁腺功能低下(術(shù)后、特發(fā)性或假性甲狀旁腺功能低下)的治療。(3)用于治療急、慢性及潛在手術(shù)后手足搐搦癥及特發(fā)性手足搐搦癥。由于維生素D3在水中的溶解度低，其口服給藥的生物利用度非常低。人們通過各種方法提高口服給藥的生物利用度，但仍非常有限。因此迫切需要一種具有更高的體內(nèi)生物利用度且更穩(wěn)定的制劑。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是給人們提供一種維生素D3前體脂質(zhì)體組合物及其制備方法，用其制成的劑型(注射液、無菌粉針和輸液)大大提高了生物利用度和穩(wěn)定性，極大的方便了臨床使用，提高了療效，不需有機溶媒，降低毒性，提高病人用藥的順應(yīng)性。本專利技術(shù)的重量組份為維生素D3 3.75～150磷脂 50～500吐溫-80 5～400膽固醇1～150甘露醇100～1200較佳重量組份為維生素D3 7.5磷脂 250吐溫-80 200膽固醇30甘露醇600所述的磷脂為大豆卵磷脂、蛋黃磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、二油酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰膽堿；吐溫-80可用泊洛沙姆代替。前體脂質(zhì)體組合物加水水合后再加入支架劑或穩(wěn)定劑可制成注射液、無菌粉針和輸液，注射液中加入等滲調(diào)節(jié)劑制成可直接靜脈注射的制劑。所述的支架體為蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、海藻糖、麥牙糖、甘露醇、山梨酸、亮氨酸、半胱氨基酸、絲氨基酸、精氨基酸、泛酸納、色氨酸、胱氨基酸、苯丙氨酸，或任何兩種或兩種以上的混合物，穩(wěn)定劑為乙二胺四乙酸二鈉、抗壞血酸、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、膽酸、去氧膽酸、膽酸鈉、去氧膽酸鈉、及其它膽酸鹽類或任何兩種或兩種以上的混合物，等滲調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、山梨醇、甘油、D-山梨醇、木糖醇、甘露醇、果糖、乳糖、蔗糖或任何兩種或兩種以上的混合物。本專利技術(shù)制備方法(一)，(即薄膜分散工藝，反復擠壓過膜制備方法)，步驟為 (1)按組份稱取維生素D3、磷脂、膽固醇和吐溫-80溶于適量的無水乙醇中，得類脂溶液；(2)將上述類脂溶液置入梨形瓶中，于30～38℃恒溫水浴中，且旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去乙醇，瓶壁上形成均勻類脂薄膜；(3)按重量組份稱取為甘露醇加水溶解后倒入梨形瓶中輕搖，使類脂質(zhì)膜洗脫并分散到水合介質(zhì)溶解，即得脂質(zhì)體混懸液；(4)將上述混縣液以孔徑為0.45μm的濾膜過濾或?qū)⑵湟来螐娇讖綖?.8μm、0.45μm和0.5μm濾膜過濾，將濾得的濾液置于-40～-15℃冰箱中預(yù)凍10～24小時，再將其冷凍干燥得維生素D3前體脂質(zhì)體組合物凍干粉，最后置于干燥箱內(nèi)保存。制備方法(二)(即乙醇滴入一超聲分散方法)步驟為(1)按組份稱取維生素D3、磷脂、膽固醇和吐溫-80溶于適量的無水乙醇中，得類脂溶液；(2)按組份稱取甘露醇溶于水合介質(zhì)中，將上述類脂溶液慢慢地滴入其中，同時用磁力攪拌器攪拌均勻，時間40～80分鐘，得含乙醇的脂質(zhì)體初懸液；(3)將上述的初懸液置于超聲儀中超聲至半透明膠體溶液；(4)將上述半透明膠體以孔徑為0.45μm的濾膜過濾，將濾得的濾液置于-40～-15冰箱中預(yù)漿10～24小時，再將其冷凍干燥得維生素D3前體脂質(zhì)體組合物凍干粉，最后置于干燥箱內(nèi)保存。制備方法(三)(即薄膜超聲分散方法)，步驟為(1)按組份稱取維生素D3、磷脂、膽固醇和吐溫-80溶于適量的無水乙醇中，得類脂溶液；(2)將上述類脂溶液置入梨形瓶中，于30～38℃恒溫水浴中，且旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去乙醇，瓶壁上形成均勻類脂薄膜；(3)按重量組份稱取為甘露醇加水溶解后倒入梨形瓶中輕搖，使類脂質(zhì)膜洗脫并分散到水合介質(zhì)溶解，即得脂質(zhì)體混懸液；(4)將上述的懸液置于超聲儀中超聲至半透明膠體溶液；(5)將上述半透明膠體以孔徑為0.45μm的濾膜過濾，將濾得的濾液置于-40～-15°冰箱中預(yù)漿10～24小時，再將其冷凍干燥得維生素D3前體脂質(zhì)體組合物凍干粉，最后置于干燥箱內(nèi)保存。制備方法(四)(即乳勻方法)，步驟為(1)按組份稱取維生素D3、磷脂、膽固醇和吐溫-80溶于適量的無水乙醇中，得類脂溶液；(2)將上述類脂溶液置入梨形瓶中，于30～38℃恒溫水浴中，且旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去乙醇，瓶壁上形成均勻類脂薄膜；(3)按重量組份稱取為甘露醇加水溶解后倒入梨形瓶中輕搖，使類脂質(zhì)膜洗脫并分散到水合介質(zhì)溶解，即得脂質(zhì)體混懸液；(4)將上述混懸液倒入APV2000乳勻機(丹麥)，在一級閥1760bαγ、二級閥270bαγ的壓力不從心下連續(xù)乳勻；(5)將上述乳勻后的混懸液取出置于-40～-15℃冰箱中預(yù)凍10～24小時，再將其冷凍干燥即得維生素D3前體脂質(zhì)體組合物凍干粉，最后置于干燥箱保存。制備方法(五)(即機械分散方法)，步驟為(1)按組份稱取維生素D3、磷脂、膽固醇和吐溫-80溶于適量的無水乙醇中，得類脂溶液；(2)將上述類脂溶液置入梨形瓶中，于30～38℃恒溫水浴中，且旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去乙醇，瓶壁上形成均勻類脂薄膜；(3)按重量組份稱取為甘露醇加水溶解后倒入梨形瓶中輕搖，使類脂質(zhì)膜洗脫并分散到水合介質(zhì)溶解，即得脂質(zhì)體混懸液；(4)將上述混懸液置入高速攪拌器中攪拌均勻后以孔徑為0.8μm的濾膜過濾，將濾得的濾液置于-40～-15℃冰箱中預(yù)凍10～24小時，再將其冷凍干燥得維生素D3前體脂質(zhì)體組合物凍干粉，最后置于干燥箱內(nèi)保存。為了驗證維生素D3前體脂質(zhì)體組合物制成的制劑是一種新的劑型，為了比較其于以往的劑型的優(yōu)越性，我們對二者藥效(以抗骨質(zhì)疏松作用為質(zhì)標)通過動物實驗比較如下方法采用20只雌性家兔，分為去勢對照組，假手術(shù)組，去勢后給予維生素D3前體脂質(zhì)體組和去勢后給予維生素D3油溶注射劑組，每組5只。給藥方式為耳緣靜脈注射給藥。每三天給藥一次，連續(xù)給藥12周。檢測指標分別于術(shù)前1，2，4，8，12周測定每組的堿性磷酸酶的水平，尿鈣肌苷比值，用定量CT測腰錐2-4骨密度，第十二周末將家兔全部處死，取雙側(cè)股山骨進行力學實驗。結(jié)果與假手術(shù)組相比，去勢組血清堿性磷酸酶與尿鈣肌苷比值明顯升高，兩給藥組均能明顯抑制二者的升高，而去勢加維生素D3前體脂質(zhì)體組與維生素D3油溶注射劑組相比較，具有更明顯的抑制其升高的作本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種維生素Ｄ３前體脂質(zhì)體組合物，其特征在于由以下原料組成，重量組份為：維生素Ｄ３　３．７５～１５０磷脂５０～５００吐溫－８０５～４００膽固醇１～１５０甘露醇１００～１２００。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種維生素D3前體脂質(zhì)體組合物，其特征在于由以下原料組成，重量組份為維生素D3 3.75～150磷脂 50～500吐溫-80 5～400膽固醇 1～150甘露醇 100～12002.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維生素D3前體脂質(zhì)體組合物，其特征在于較佳重量組份為維生素D3 7.5磷脂 250吐溫-80 200膽固醇 30甘露醇 6003.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的維生素D3前體脂質(zhì)體組合物，其特征在于所述的磷脂為大豆卵磷脂、蛋黃磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、二油酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰膽堿；吐溫-80可用泊洛沙姆代替。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維生素D3前體脂質(zhì)體組合物，其特征在于前體脂質(zhì)體組合物加水水合后再加入支架劑或穩(wěn)定劑可制成注射液、無菌粉針和輸液，注射液中加入等滲調(diào)節(jié)劑制成可直接靜脈注射的制劑。5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的維生素D3前體脂質(zhì)體組合物，其特征在于所述的支架體為蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、海藻糖、麥牙糖、甘露醇、山梨酸、亮氨酸、半胱氨基酸、絲氨基酸、精氨基酸、泛酸納、色氨酸、胱氨基酸、苯丙氨酸，或任何兩種或兩種以上的混合物，穩(wěn)定劑為乙二胺四乙酸二鈉、抗壞血酸、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、膽酸、去氧膽酸、膽酸鈉、去氧膽酸鈉、及其它膽酸鹽類或任何兩種或兩種以上的混合物，等滲調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、山梨醇、甘油、D-山梨醇、木糖醇、甘露醇、果糖、乳糖、蔗糖或任何兩種或兩種以上的混合物。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的維生素D3前體脂質(zhì)體組合物的制備方法，其步驟為(1)按組份稱取維生素D3、磷脂、膽固醇和吐溫-80溶于適量的無水乙醇中，得類脂溶液；(2)將上述類脂溶液置入梨形瓶中，于30～38℃恒溫水浴中，且旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去乙醇，瓶壁上形成均勻類脂薄膜；(3)按重量組份稱取為甘露醇加水溶解后倒入梨形瓶中輕搖，使類脂薄膜洗脫并分散到水合介質(zhì)溶解，即得脂質(zhì)體混懸液；(4)將上述混縣液以孔徑為0.45μm的濾膜過濾或?qū)⑵湟来螐娇讖綖?.8μm、0.45μm和0.5μm濾膜過濾，將濾得的濾液置于-40～-15℃冰箱中預(yù)凍10～24小時，再將其冷凍干燥得維生素D3前體脂質(zhì)體組合物凍干粉，最后置于干燥箱內(nèi)保存。7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的維生素D3前體脂質(zhì)體組合物的制備方法，其步驟為(1)按組份稱取維生素D3、磷脂、膽固醇和吐溫-80溶于適量的無水乙醇中，得類脂溶液；(2)按組份稱取甘露醇溶于水合介質(zhì)中，將上述類脂溶液慢慢地滴入...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：胡容峰，王劍，
申請(專利權(quán))人：王劍，
類型：發(fā)明
國別省市：34[中國|安徽]