具有相對低的離子強度的藥物組合物制造技術

本發明專利技術涉及提供藥物組合物，例如多劑量眼用組合物。該組合物具有足夠的抗微生物活性以滿足美國和／或歐洲對防腐效力的要求。該組合物具有相對低的離子強度來幫助保持這種效力。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及具有相對低的離子強度的藥物組合物，該相對低的離子強度引起組合物防腐的改善。更特別的是，本專利技術涉及眼用、耳用或鼻用的藥物組合物(例如多劑量水性眼用組合物)，其被配制成包含防腐劑、治療劑或兩者皆有以及相對低濃度的離子型溶質。
技術介紹
本專利技術涉及藥物組合物、特別是眼用組合物，其被配制為具有足夠的抗微生物活性，以滿足美國藥典(“USP”)和其它國家的類似準則的防腐效力要求。實現防腐的能力是基于一種或多種抗微生物劑或防腐劑和相對低量的離子型溶質的獨特組合。許多藥物組合物需要是無菌的(即基本上不含細菌、真菌和其它病原性微生物)。 此類組合物的實例包括注射至人或其它哺乳動物體內的溶液劑和混懸劑；局部應用于傷口、擦傷、燒傷、疹、外科切口或其它皮膚受損病癥的乳膏劑、洗劑、溶液劑或其它制劑；以及多種類型的直接應用于眼(例如人工淚液、灌洗液和藥品)或應用于與眼接觸的裝置(例如隱形眼鏡)的組合物。上述類型的組合物可以通過本領域技術人員眾所周知的方法在無菌條件下制備。 但是，一旦打開產品包裝，內含的組合物即暴露在空氣和其它可能的微生物污染源(例如人類患者的手)中，產品的無菌性可能受到影響。此類產品典型地被患者多次應用，并且因此經常被認為具有“多劑量”的性質。由于多劑量產品頻繁、重復地暴露于微生物污染風險下，需要應用某種方法來防止污染的發生。所用的方法可以是(i)防止組合物中微生物增殖的化學試劑，其在本文中稱為“抗微生物防腐劑”；或(ii)預防或減少微生物到達容器內的藥物組合物的風險的包裝系統。現有的多劑量組合物通常含有一種或多種抗微生物防腐劑，以防止細菌、真菌和其它微生物的增殖。目前已知有很多不同的防腐劑，并且選擇特別的組合物需要的一種或多種防腐劑可能是困難的并且可能涉及多個競爭因素。作為一個實例，通常需要應用較低濃度的防腐劑以將可能由一種(或多種)防腐劑引起的任何毒性最小化，但是，為了獲得更好的防腐效力，通常需要更高濃度的防腐劑。 作為另外的或可選擇的實例，某些防腐劑顯示出或多或少的效力，這取決于條件(例如PH、 張力等)或特別的藥物組合物中存在的成分。由于這些競爭因素和/或困難，希望提供藥物組合物，特別是眼用、耳用和/或鼻用的藥物組合物(例如水溶液劑、混懸劑或凝膠劑)，其促進那些組合物中一種或多種防腐劑的效力。專利技術概述因此，本專利技術公開了包含抗微生物防腐劑和水的藥物組合物。抗微生物防腐劑典型地受離子強度的顯著影響，并且優選選自山梨酸化合物(sorbate)、非聚合的二季銨化合物或其組合。該組合物典型地是水性的并且組合物的離子強度典型地小于0. 20、更優選小于0. 12并且甚至更優選小于0. OSmol XL—1。當存在非聚合的二季銨化合物時，其是典型地包含磷酸基團的非聚合的二季銨化合物。本專利技術的組合物作為多劑量組合物也是非常理想的。該組合物優選包含治療劑。在一個實施方案中，治療劑是更易溶的，并且在較低pH 水平時可能實質上是更易溶的。在該實施方案中，組合物的PH典型地小于7.0、更典型地小于6. 0、甚至更典型地小于5. 5并且仍然更典型地小于5. 2。此類治療劑的一個實例是坦度螺酮。專利技術詳述本專利技術旨在提供含有一種或多種抗微生物防腐劑的防腐藥物組合物，其中一種或多種防腐劑的防腐效力受離子強度的顯著影響。因此，通過將組合物配制成低離子強度來保持或加強一種或多種防腐劑的效力。該組合物還典型地包含一種或多種治療劑或成分和 /或干擾多種常規防腐劑的防腐效力的組合物的條件。除非另有說明，否則成分的百分數用重量體積百分數(W/v% )表示。將本專利技術的藥物組合物配制成整體上保持為低離子強度。這通過將離子型成分或溶質的數目和/或濃度維持在相對低的水平來實現。此類離子型成分的實例包括離子型鹽，例如氯化鈉(NaCl)。離子型溶質的進一步的實例包括氯化鉀、氯化鎂和氯化鈣。本文所用的離子強度被定義為藥物組合物(優選水性組合物)的特性，其表示為組合物中離子之間的平均靜電作用。離子強度為將每種離子的重量摩爾濃度(每單位質量的溶劑中物質的量)乘以其化合價的平方得到的總和的一半。組合物的離子強度I是溶液中存在的所有離子濃度的函數，并且其通過以下等式表示權利要求1.藥物組合物，該藥物組合物包含受離子強度顯著影響的抗微生物防腐劑，其中防腐劑選自山梨酸化合物或非聚合的二季銨化合物；和水；其中組合物的離子強度小于0. 20moixr102.權利要求1的組合物，其進一步包含治療劑。3.權利要求1或2的組合物，其中治療劑在pH小于7.0時顯示較高的溶解度。4.權利要求2或3的組合物，其中治療劑是坦度螺酮。5.權利要求1、2、3或4的組合物，其中防腐劑是山梨酸化合物。6.權利要求1、2、3或4的組合物，其中防腐劑是二季銨化合物并且二季銨化合物包含磷酸基團。7.權利要求1、2、3、4或6的組合物，其中防腐劑是二季銨化合物并且二季銨化合物是式I 其中8.前述任一項權利要求的組合物，其中防腐劑是SCDCP。9.前述任一項權利要求的組合物，其中pH小于7.O。10.前述任一項權利要求的組合物，其中組合物是眼用、耳用或鼻用組合物。11.前述任一項權利要求的組合物，其中組合物是眼用組合物。12.前述任一項權利要求的組合物，其中組合物滿足美國藥典、歐洲藥典A、歐洲藥典B 或其任何組合。13.前述任一項權利要求的組合物，其中組合物不含任何防腐有效量的聚合的季銨化合物或苯扎氯銨。14.前述任一項權利要求的組合物，其中離子強度小于0.UmolXL—1。15.前述任一項權利要求的組合物，其中治療劑在pH小于更優選小于6.O時顯示較高的溶解度。16.前述任一項權利要求的組合物，其中pH小于6.0。17.前述任一項權利要求的組合物，其中pH小于5.5。全文摘要本專利技術涉及提供藥物組合物，例如多劑量眼用組合物。該組合物具有足夠的抗微生物活性以滿足美國和/或歐洲對防腐效力的要求。該組合物具有相對低的離子強度來幫助保持這種效力。文檔編號A01N33/12GK102215819SQ200980134377 公開日2011年10月12日 申請日期2009年8月28日 優先權日2008年9月3日專利技術者M·A·喬罕, M·戈什 申請人:愛爾康研究有限公司本文檔來自技高網...

【技術保護點】
１．藥物組合物，該藥物組合物包含：受離子強度顯著影響的抗微生物防腐劑，其中防腐劑選自山梨酸化合物或非聚合的二季銨化合物；和水；其中組合物的離子強度小于０．２０ｍｏｌ×Ｌ－１。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：M·戈什，
申請(專利權)人：愛爾康研究有限公司，
類型：發明
國別省市：US