一種香草素受體亞型1(VR1)的拮抗劑及其用途。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)涉及其中變量X1、X2、Y、R1a、R1b、R2a、R2b、A1、A2、A3和A4如說(shuō)明書(shū)中定義的式(I)化合物，以及用于治療疼痛、神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛、與炎癥或炎癥性疾病相關(guān)的疼痛、炎癥性痛覺(jué)過(guò)敏、膀胱過(guò)度活動(dòng)癥和尿失禁的方法。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專(zhuān)利技術(shù)涉及式(I)的螺色滿(mǎn)(spirochromane)化合物,該化合物可用于治療因香草素(vanilloid)受體類(lèi)型I(VRl)活性引起或惡化的病癥。本專(zhuān)利技術(shù)也包括含有式(I)化合物的藥物組合物，以及應(yīng)用所述化合物和所述藥物組合物治療幾種類(lèi)型的疼痛、膀胱過(guò)度活動(dòng)癥和尿失禁的方法。
技術(shù)介紹
傷害性感受器是初級(jí)感覺(jué)傳入((和八6纖維)神經(jīng)元，它們由包括化學(xué)、機(jī)械、熱和質(zhì)子(pH <6=形式在內(nèi)的多種有害刺激所激活。親脂性香草素-辣椒素(capsaicin)，通過(guò)作為VRl所克隆的特異性細(xì)胞表面辣椒素受體，激活初級(jí)感覺(jué)纖維。辣椒素皮內(nèi)給藥的特征在于初始燒灼感或熱感覺(jué)后較長(zhǎng)時(shí)間的鎮(zhèn)痛。據(jù)認(rèn)為，活化VRl受體的鎮(zhèn)痛元素是通過(guò)初級(jí)感覺(jué)傳入末端由辣椒素誘發(fā)脫敏作用而介導(dǎo)的。因此，辣椒素的長(zhǎng)效抗傷害性效應(yīng)業(yè)已促使臨床上應(yīng)用辣椒素類(lèi)似物作為鎮(zhèn)痛藥。此外，一種辣椒素受體拮抗劑-辣椒平(capsazepine)可以減輕動(dòng)物模型中炎癥誘發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏。VRl受體也位于神經(jīng)支配的膀胱感覺(jué)傳入神經(jīng)(afferents)上。業(yè)已表明辣椒素或樹(shù)膠脂毒素(resiniferatoxin)在注入膀胱后可緩解失禁癥狀。VRl受體一直被稱(chēng)為有害刺激的“多覺(jué)型探測(cè)器”，因?yàn)樗梢员粩?shù)種方式激活。受體通道由辣椒素和其它香草素所激活，因此歸類(lèi)為配體門(mén)控離子通道。辣椒素引起的VRl活化可被競(jìng)爭(zhēng)性VRl受體拮抗劑辣椒平所阻斷。該通道也可被質(zhì)子激活。在微酸性條件(PH6-7)下，辣椒素對(duì)該受體的親和力增加，而pH <6時(shí)，該通道出現(xiàn)直接活化。另外，當(dāng)膜溫度達(dá)到43°C時(shí)，通道開(kāi)放。因此，在無(wú)配體時(shí)，熱可直接門(mén)控該通道。辣椒素類(lèi)似物-辣椒平是辣椒素的一種競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，可阻斷該通道對(duì)辣椒素、酸或熱應(yīng)答所致的活化。該通道是非特異性陽(yáng)離子導(dǎo)體。胞外鈉和鈣都通過(guò)通道孔進(jìn)入，引起細(xì)胞膜去極化。這種去極化增加神經(jīng)元興奮性，導(dǎo)致動(dòng)作電位發(fā)放和有害神經(jīng)脈沖傳送至脊髓。另外，周?chē)窠?jīng)末端的去極化可導(dǎo)致例如但不限于物質(zhì)P和CGRP的炎性肽釋放，從而導(dǎo)致組織增強(qiáng)的外周致敏。最近，兩個(gè)研究小組已報(bào)道了缺乏VRl受體的“敲除”小鼠的生育。對(duì)這些動(dòng)物的感覺(jué)神經(jīng)元(背根神經(jīng)節(jié))的電生理研究，揭示出對(duì)有害刺激(包括辣椒素、熱和pH降低)引發(fā)的應(yīng)答明顯沒(méi)有反應(yīng)。與野生型小鼠相比，這些動(dòng)物未顯示出任何行為損傷的明顯跡象，在對(duì)急性非有害熱刺激和機(jī)械刺激的應(yīng)答也沒(méi)有表現(xiàn)出有差異。VRl (-/-)小鼠也未顯示出對(duì)神經(jīng)損傷誘發(fā)性機(jī)械或熱傷害感受的敏感性降低。然而，VRl敲除小鼠對(duì)皮內(nèi)辣椒素、暴露于強(qiáng)熱(50-55°C)的有害作用不敏感，且在皮內(nèi)給予角叉菜膠后不能產(chǎn)生熱痛覺(jué)過(guò)敏。本專(zhuān)利技術(shù)的化合物是新的VRl拮抗劑，具有治療因香草素受體類(lèi)型I (VRl)活性引起或惡化的病癥的實(shí)用性，所述病癥例如為疼痛、神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛、與炎癥或炎癥性疾病相關(guān)的疼痛、炎癥性痛覺(jué)過(guò)敏、膀胱過(guò)度活動(dòng)癥和尿失禁。專(zhuān)利技術(shù)詳述術(shù)語(yǔ)的定義本說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求書(shū)中所使用的以下術(shù)語(yǔ)，具有以下含義 本文所用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”意指含有2-10個(gè)碳原子且含有至少一個(gè)通過(guò)除去兩個(gè)氫而形成的碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。鏈烯基的代表性實(shí)例包括但不限于乙烯基、2-丙稀基、2_甲基-2-丙稀基、3_ 丁稀基、4_戍稀基、5_己稀基、2_庚稀基、2_甲基-I-庚稀基和3_癸稀基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”意指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。烷基的代表性實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基丁基、3-甲基己基、3，3_ 二甲基丁基、2，2_ 二甲基戊基、2，3- 二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。本文所用術(shù)語(yǔ)“炔基”是指含有2-10個(gè)碳原子且含有至少一個(gè)碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性實(shí)例包括但不限于乙炔基、I-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和I- 丁炔基。本文所用術(shù)語(yǔ)“烷氧基”意指通過(guò)氧原子附加到母體分子部分的本文所定義的烷基。烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戍氧基和己氧基。本文所用術(shù)語(yǔ)“芳基”意指苯基、二環(huán)芳基或三環(huán)芳基。二環(huán)芳基或三環(huán)芳基為烴稠合的環(huán)系統(tǒng)，其包含零個(gè)雜原子且其中一個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)為苯基。二環(huán)芳基為與本文所定義的單環(huán)環(huán)烷基、本文所定義的單環(huán)環(huán)烯基或另一苯基稠合的苯基。三環(huán)芳基為與本文所定義的單環(huán)環(huán)烷基、本文所定義的單環(huán)環(huán)烯基或另一苯基稠合的二環(huán)芳基。本專(zhuān)利技術(shù)的苯基、二環(huán)芳基或三環(huán)芳基分別通過(guò)苯基、二環(huán)芳基或三環(huán)芳基中的任何可取代的原子附加到母體分子部分。本專(zhuān)利技術(shù)的苯基、二環(huán)芳基或三環(huán)芳基可以未被取代或被取代。芳基的代表性實(shí)例包括但不限于蒽基、芴基、2，3- 二氫-IH-茚-I-基、2，3- 二氫-IH-茚-4-基、茚-I-基、茚-4-基、萘基、苯基和5，6，7，8-四氫-萘-I-基、1，2，3，4-四氫-萘_2_基、和四氫化萘基。本文所用術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”或“環(huán)烷”意指單環(huán)的環(huán)烷基或雙環(huán)的環(huán)烷基。單環(huán)的環(huán)烷基為含有3-8個(gè)碳原子和零個(gè)雜原子的的飽和烴環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)的環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。雙環(huán)的環(huán)烷基為稠合的環(huán)系統(tǒng)，其中單環(huán)的環(huán)烷基環(huán)與另一個(gè)本文所定義的單環(huán)的環(huán)烷基稠合。本專(zhuān)利技術(shù)的單環(huán)的環(huán)烷基或雙環(huán)的環(huán)烷基可以未被取代或被取代，且分別通過(guò)單環(huán)的環(huán)烷基或雙環(huán)的環(huán)烷基中的任何可取代的碳原子連接到母體分子部分。本文所用術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”或“環(huán)烯”意指單環(huán)的環(huán)烯基或雙環(huán)的環(huán)烯基。單環(huán)的環(huán)烯基為具有4、5、6、7或8個(gè)碳原子和零個(gè)雜原子的非芳族、部分不飽和的烴環(huán)系統(tǒng)。4-元環(huán)系統(tǒng)具有一個(gè)雙鍵，5-或6-元環(huán)系統(tǒng)具有I或2個(gè)雙鍵，7-或8-元環(huán)系統(tǒng)具有1、2或3個(gè)雙鍵。單環(huán)的環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。雙環(huán)環(huán)烯基為稠合的烴環(huán)系統(tǒng)，其中單環(huán)的環(huán)烯基環(huán)與本文定義的單環(huán)環(huán)烷基或者另一個(gè)本文所定義的單環(huán)的環(huán)烯基稠合。雙環(huán)環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括但不限于甘菊環(huán)基、4，5，6，7-四氫-3aH-茚、八氫萘基和1，6_ 二氫-并環(huán)戊二烯。本專(zhuān)利技術(shù)的單環(huán)的環(huán)烯基或雙環(huán)的環(huán)烯基可以未被取代或被取代，且分別通過(guò)單環(huán)的環(huán)烯基或雙環(huán)的環(huán)烯基中的任何可取代的碳原子連接到母體分子部分。本文所用術(shù)語(yǔ)“鹵代”或“鹵素”意指-Cl、-Br、_I或-F。本文所用術(shù)語(yǔ)“鹵代烷氧基”指本文定義的烷氧基，其中1、2、3、4、5或6個(gè)氫原子被鹵素代替。鹵代烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戍氧基和五氟乙氧基。 本文所用術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”指本文定義的烷基，其中1、2、3、4、5或6個(gè)氫原子被鹵素代替。鹵代烷基的代表性實(shí)例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基、和2-氯-3-氟戍基。本文所用術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”指單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。單環(huán)雜環(huán)為非芳族、飽和或部分不飽和的烴環(huán)系統(tǒng)，包含至少I(mǎi)個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子。單環(huán)環(huán)系統(tǒng)示例性為包含3個(gè)碳原子和I個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的4-元環(huán)；或者包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子和其余原子為碳原子的5-、6-、7_或8-元環(huán)。5-元環(huán)具有0本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽、或它們的組合，其中X1為？(CR1aR1b)m？、？(CR1aR1b)nG1？、或？(CR1aR1b)p？G1？C(R1aR1b)？；m為1、2、3、或4；n為1、2、或3；p為1或2；G1為O、N(Rx)、或S；R1a和R1b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、或鹵代烷基；R2a和R2b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、或鹵代烷基；Rx為氫、烷基、鹵代烷基、Ry、？C(O)O烷基、或？C(O)O？Ry；Ry在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為芳基烷基或雜芳基烷基；其中芳基烷基的芳基部分和雜芳基烷基的雜芳基部分獨(dú)立地未被取代或被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代：烷基、鹵素、烷氧基和鹵代烷基；A1為N或CR3；A2為N或CR4；A3為N或CR5；A4為N或CR6；條件是A1、A2、A3、和A4中只有一個(gè)或兩個(gè)可為N；R3、R4、R5、和R6各自獨(dú)立地選自：氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、鹵素、？CN、？NO2、？OH、烷氧基、鹵代烷氧基、？ORE、？O？(CR1aR1b)q？RE、？N(RA)(RB)、？C(O)RB、？C(O)N(RA)(RB)、？C(O)ORB、？S(RB)、？S(O)RB、？S(O)2RB、？S(O)2N(RA)(RB)、RE和？(CR1aR1b)q？RE；q為1、2、3、4、5或6；RA在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、或鹵代烷基；RB在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、鏈烯基、鹵代烷基、RE或？(CR1aR1b)q？RE；RE在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其中每個(gè)RE獨(dú)立地未被取代或被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代：烷基、鹵代烷基、鹵素、氧代基、？CN、？NO2、？OH、烷氧基、鹵代烷氧基、？NH2、？N(H)(烷基)、？N(烷基)2、？N(H)C(O)烷基、？N(烷基)C(O)烷基、？N(H)C(O)O烷基、？N(烷基)C(O)O烷基、？C(O)H、？C(O)烷基、？C(O)OH、？C(O)O烷基、？C(O)NH2、？C(O)N(H)(烷基)、？C(O)N(烷基)2、？S(烷基)、？S(O)烷基、？S(O)2烷基、？S(O)2N(H)2、？S(O)2N(H)(烷基)、和？S(O)2N(烷基)2；Y為？S？、？S(O)、？S(O)2、？N(R7)？或C(R1aR1b)？；R7為氫、烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵代烷基、？C(O)ORB、RE、或？(CR1aR1b)q？RE；X2為？N(H)C(O)N(H)？Z或？(CRgRh)q？N(H)C(O)N(H)？Z；Rg和Rh獨(dú)立地為氫或烷基；和Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、2、3或4個(gè)選自以下的取代基取代：氧代基、烷基、鹵代烷基、鹵素、？NO2、？CN、？OH、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷基、？NH2、？N(H)(烷基)、？N(烷基)2、？C(O)烷基、？C(O)OH、？C(O)O烷基、？C(O)NH2、？C(O)N(H)(烷基)、？C(O)N(烷基)2、？S(烷基)、？S(O)烷基、？S(O)2烷基、？S(O)2N(H)2、？S(O)2N(H)(烷基)、？S(O)2N(烷基)2、RE、和？(CR1aR1b)q？RE。FSA00000749425600011.tif...
【技術(shù)特征摘要】
...
【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：B·S·布朗，J·R·克尼希，A·R·貢茨延，李志宏，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：雅培制藥有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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