含TLR活性調節劑的免疫原性組合物制造技術

本發明專利技術提供一類新化合物、含有該化合物的免疫原性組合物和藥物組合物以及用該化合物治療或預防有關Toll樣受體7的疾病或紊亂的方法。在一個方面，所述化合物用作提高疫苗有效性的佐劑。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】含TLR活性調節劑的免疫原性組合物本申請要求2009年9月2日提交的美國臨時申請61/239,156的優先權，其通過引用全文納入本文用作所有目的。
本專利技術涉及Toll樣受體(TLR)調節劑以及使用所述化合物的方法，如與抗原和含鋁佐劑一起給予時。專利技術背景通過先天免疫系統在模式識別受體(PRR)的協助下完成了特定類別病原體的早期檢測。該檢測病原體包括病毒、細菌、原生動物和真菌，且各組成型表達一組種類特異的突變抗性分子，稱為病原相關分子模式(PAMP)。這些分子標記可由蛋白、糖、脂質、核酸或其組合組成，且可位于內部或外部。PAMP的例子包括細菌糖(脂多糖或LPS、甘露糖)、核酸(細菌或病毒DNA或RNA)、肽聚糖和脂磷壁酸(來自革蘭氏陽性菌)、N-甲酰甲硫氨酸、脂蛋白和真菌葡聚糖。模式識別受體已進化以利用3種PAMP性質。首先，組成型表達使宿主能檢測病原體而無論其生命周期的階段。其次，PAMP為種類特異的，這使宿主能區分病原體從而適合其應答。第三，突變抗性使宿主能識別病原體而無論其具體株系。模式識別受體不僅通過其PAMP參與病原體識別。一旦結合，模式識別受體會成簇，招募其他胞外和胞內蛋白到復合體上，并起始最終影響轉錄的信號級聯。此外，模式識別受體參與應答病原體檢測的補體、凝結物、噬菌作用、炎癥和凋亡功能的激活。模式識別受體(PRR)可分為內吞作用PRR或信號PRR。信號PRR包括膜結合Toll樣受體(TLR)和胞質NOD樣受體的大家族，而內吞作用PRR通過噬菌細胞促進微生物體的結合、吞噬和破壞而不依賴胞內信號，其在所有噬菌細胞中發現且介導凋亡細胞的移除。此外，內吞PRR識別糖且包括巨噬細胞的甘露糖受體、存在于所有吞噬細胞中的葡聚糖受體和識別帶電配體的清道夫受體。專利技術概述本文提供的免疫原性組合物包括toll樣受體7(TLR7)激動劑、含鋁的佐劑和抗原。該TLR7激動劑為結合含鋁佐劑例如(僅為示例)氫氧化鋁、羥基氧化鋁和羥基磷酸鋁的免疫增強劑。在優選實施方式中，TLR7激動劑是下述式(I)的化合物。因此，本文還提供免疫原性組合物，其包括式(I)的化合物(下述)、含鋁佐劑和抗原。在某些實施方式中，式(I)的化合物以有效引發、誘導或增加免疫應答的量存在以響應給予所述組合物的對象中的抗原。該免疫原性組合物中，式(I)的化合物以給予時足以產生免疫刺激作用的量存在。所述免疫原性組合物中，含鋁佐劑選自氫氧化鋁、羥基氧化鋁和羥基磷酸鋁。在該免疫原性組合物的某些實施方式中，所述含鋁佐劑為羥基氧化鋁或氫氧化鋁。在該免疫原性組合物的某些實施方式中，所述抗原為細菌抗原(如MenB抗原、MenA糖、MenY糖、MenW135糖、MenC糖等)。在該免疫原性組合物的某些實施方式中，所述抗原為病毒抗原(如RSV抗原、流感抗原等)。在該免疫原性組合物的某些實施方式中，所述抗原是多肽。在該免疫原性組合物的某些實施方式中，所述抗原是糖。在該免疫原性組合物的某些實施方式中，還包括額外的佐劑。在某些實施方式中，所述免疫原性組合物是干燥的固體。在某些實施方式中，所述免疫原性組合物是凍干固體。在一個方面，本文提供的式(I)化合物包括其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物(如水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、受保護衍生物、個體異構體及異構體混合物且具有式(I)的結構：式中：R1是H、C1-C6烷基、-C(R5)2OH、-L1R5、-L1R6、-L2R5、-L2R6、-OL2R5或-OL2R6；L1是–C(O)-或–O-；L2是C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基、亞芳基、雜亞芳基或-((CR4R4)pO)q(CH2)p-，其中L2的C1-C6亞烷基和C2-C6亞烯基任選取代有1-4個氟基團；各L3獨立地選自C1-C6亞烷基和-((CR4R4)pO)q(CH2)p-，其中L3的C1-C6亞烷基可選取代有1-4個氟基團；L4是亞芳基或雜亞芳基；R2是H或C1-C6烷基；R3選自C1-C4烷基、–L3R5、-L1R5、-L3R7、-L3L4L3R7、-L3L4R5、-L3L4L3R5、-OL3R5、-OL3R7、-OL3L4R7、-OL3L4L3R7、-OR8、-OL3L4R5、-OL3L4L3R5和-C(R5)2OH；各R4獨立地選自氫和氟；R5是-P(O)(OR9)2,R6是–CF2P(O)(OR9)2或-C(O)OR10；R7是–CF2P(O)(OR9)2或-C(O)OR10；R8是H或C1-C4烷基；各R9獨立地選自H和C1-C6烷基；R10是H或C1-C4烷基；各p獨立地選自1、2、3、4、5和6，以及q是1、2、3或4；前提是R3為C1-C4烷基或–OR8時，R1是-C(R5)2OH、-L1R5、-L1R6、-L2R5、-L2R6、-OL2R5或-OL2R6，其中R6是-CF2P(O)(OR9)2且R7是-CF2P(O)(OR9)2。在式(I)化合物的某些實施方式中，R1為C1-C6烷基，在其他實施方式中R1為甲基。在某些實施方式中，R1是H。在其他實施方式中，R1是-C(R5)2OH、-L1R5、-L1R6、-L2R5、-L2R6、-OL2R5或-OL2R6。在式(I)化合物的某些實施方式中，若R1為-C(R5)2OH、-L1R5、-L1R6、-L2R5、-L2R6、-OL2R5、或-OL2R6、則R3是-OR8或C1-C6烷基。在某些實施方式中，R1是-C(R5)2OH、-L1R5、-L1R6、-L2R5、-L2R6、-OL2R5或-OL2R6，且R3是–OMe。在式(I)化合物的一些實施方式中，R2是C1-C6烷基。在某些實施方式中，R2是甲基。在式(I)化合物的一些實施方式中，R3選自C1-C4烷基、-L3R5、-L1R5、-L3R7、-L3L4L3R7、-L3L4R5和-L3L4L3R5。在其他實施方式中，R3選自-OL3R5、-OL3R7、-OL3L4R7、-OL3L4L3R7、-OR8,-OL3L4R5、-OL3L4L3R5和-C(R5)2OH。在某些實施方式中，R3是-OL3R5，其中-OL3R5為式-O(CH2)1-5P(O)(OR)2的基團。在其他實施方式中，R3是-OL3R5，其中-OL3R5為式-O(CH2)1-5CF2P(O)(OR)2的基團。在一些實施方式中，R3選自C1-C4烷基、–L3R5,-L1R5,-L3R7,-L3L4L3R7,-L3L4R5,-L3L4L3R5,-OL3R5,-OL3R7,-OL3L4R7,-OL3L4L3R7,-OR8,-OL3L4R5和-OL3L4L3R5；存在多個R9時，如含P(O)(OR9)2部分的化合物中時，所述R9基團相同或不同。在式(I)所示化合物的某些實施方式中，R9各為H。在其他實施方式中，至少一個R9為H而其他R9為C1-C6烷基。在其他實施方式中，至少一個R9為H而其他R9為甲基。在其他實施方式中，至少一個R9為H而其他R9為乙基。在式(I)所示化合物的其他實施方式中，各R9為C1-C6烷基，而在某些實施方式中R9為甲基或乙基或其組合。在式(I)化合物的某些實施方式中，L2和/或L3為式-((CR4R4)pO)q(CH2)p-所示基團，且在某本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2009.09.02 US 61/239,1561.一種免疫原性組合物，所述組合物含(i)式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽,(ii)抗原,和(iii)含鋁佐劑；其中所述含鋁佐劑選自氫氧化鋁、羥基氧化鋁和羥基磷酸鋁；其中所述式(I)化合物是TLR7激動劑：式(I)中：R1是H、C1-C6烷基、-C(R5)2OH、-L1R5、-L1R6、-L2R5、-L2R6、-OL2R5或-OL2R6；L1是-C(O)-或-O-；L2是C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基或-((CR4R4)pO)q(CH2)p-，其中L2的C1-C6亞烷基和C2-C6亞烯基任選取代有1-4個氟基團；各L3獨立地選自C1-C6亞烷基和-((CR4R4)pO)q(CH2)p-，其中L3的C1-C6亞烷基任選取代有1-4個氟基團；L4是亞苯基；R2是H或C1-C6烷基；R3選自C1-C4烷基、–L3R5、-L1R5、-L3R7、-L3L4L3R7、-L3L4R5、-L3L4L3R5、-OL3R5、-OL3R7、-OL3L4R7、-OL3L4L3R7、-OR8、-OL3L4R5、-OL3L4L3R5和-C(R5)2OH；各R4獨立地選自氫和氟；R5是-P(O)(OR9)2,R6是–CF2P(O)(OR9)2或-C(O)OR10；R7是–CF2P(O)(OR9)2；R8是H或C1-C4烷基；各R9獨立地選自H和C1-C6烷基；R10是H或C1-C4烷基；各p獨立地選自1、2、3、4、5和6，以及q是1、2、3或4；前提是R3為C1-C4烷基或–OR8時，R1是-C(R5)2OH、-L1R5、-L1R6、-L2R5、-L2R6、-OL2R5或-OL2R6，其中R6是-CF2P(O)(OR9)2。2.如權利要求1所述的免疫原性組合物，其特征在于，R1是C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基；R3是-OL3R5或-OL3R7；R5是-P(O)(OH)2；R7是–CF2P(O)(OH)2，和L3是C1-C6亞烷基。3.如權利要求1所述的免疫原性組合物，其特征在于，R1是C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基；R3是-OL3R5或-OL3R7；R5是-P(O)(OH)2；R7是–CF2P(O)(OH)2；L3是-((CR4R4)pO)q(CH2)p-；R4是H；q是1或2,和p是2。4.如權利要求1所述的免疫原性組合物，其特征在于，R1是–L2R6；R2是C1-C6烷基；R3是-OL3R5或-OL3R7；R5是-P(O)(OH)2；R6是-C(O)(OH)；R7是–CF2P(O)(OH)2；L2是C1-C6亞烷基，和L3是C1-C6亞烷基。5.如權利要求1所述的免疫原性組合物，其特征在于，R1是–L2R6；R2是C1-C6烷基；R3是-OL3R5或-OL3R7；R5是-P(O)(OH)2；R6是-C(O)(OH)；R7是–CF2P(O)(OH)2；L2是C1-C6亞烷基；L3是-((CR4R4)pO)q(CH2)p-；R4是H；q是1或2,和p是2。6.如權利要求1所述的免疫原性組合物，其特征在于，R1是-C(R5)2OH、-L1R5、-L2R5或-L1R6；R2是C1-C6烷基；R3是-OR8；R8是C1-C4烷基；R5是-P(O)(OH)2；R6是–CF2P(O)(OH)2；L1是–C(O)-,和L2是C1-C6亞烷基或C2-C6亞烯基，各基團可任選地由1-4個氟基團取代。7.如權利要求1所述的免疫原性組合物，其特征在于，R1是C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基；R3是-OL3L4R5、-OL3L4L3R5、或-OL3L4L3R7；R5是-P(O)(OH)2；R7是–CF2P(O)(OH)2；L3各自獨立地為C1-C6亞烷基，和L4是亞苯基。8.如權利要求1所述的免疫原性組合物，其特征在于，R1是C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基；R3是-C(R5)2OH或-L1R5；R5是-P(O)(OH)2,和L1是-C(O)-或-O-。9.如權利要求1或權利要求6所述的免疫原性組合物，其特征在于，R8是甲基。10.如權利要求1-3或7-8中任一項所述的免疫原性組合物，其特征在于，R1是甲基。11.如權利要求1-8中任一項所述的免疫原性組合物，其特征在于，R2是甲基。12.如權利要求1所述的免疫原性組合物，其特征在于，所述化合物選自：4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1,7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟丁基膦酸；3-(5-氨基-2-(4-(4,4-二氟-4-膦酰丁氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸；3-(5-氨基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦酰丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸；3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦酰乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1,7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基二氫磷酸酯；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1,7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基膦酸；5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1,7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟戊基膦酸；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1,7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟丁基膦酸；3-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1,7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)-1,1-二氟丙基膦酸；2-(4-((4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1,7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-1,1-二氟乙基膦酸；2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)-1,1-二氟-2-氧乙基膦酸；(E)-2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)乙烯基膦酸；...

【專利技術屬性】
技術研發人員：M·辛格，D·斯基賓斯基，S·恰內蒂，F·多羅，S·簡恩，
申請(專利權)人：諾華有限公司，
類型：
國別省市：