取代三唑并吡啶制造技術

本發明專利技術涉及作為單極紡錘體1激酶(Mps-1或TTK)抑制劑的通式(I)的三唑并吡啶化合物、制備所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物和組合、所述化合物用于制備治療或預防增殖性疾病的藥物組合物的用途以及用于制備所述化合物的中間體化合物，在通式(I)中R1、R2、R3、R4和R5如在說明書和權利要求中所述。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】取代三唑并吡啶本專利技術涉及如本文所述和定義的通式(I)的三唑并吡啶化合物、制備所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物和組合、所述化合物用于制備治療或預防疾病的藥物組合物的用途以及用于制備所述化合物的中間體化合物。
技術介紹
本專利技術涉及抑制Mps-I (單極紡錘體I)激酶(也稱作酪氨酸蘇氨酸激酶，TTK)的化合物。Mps-I是雙特異性Ser/Thr激酶，其在有絲分裂檢查點(也稱作紡錘體檢查點、紡錘體組裝檢查點)的活化中起到 重要作用，由此確保有絲分裂過程中染色體適當地分離。每ー個分裂細胞需要確保將已復制的染色體等分至兩個子代細胞中。進入有絲分裂后，染色體在它們的動粒處結合至紡錘體的微管。有絲分裂檢查點是ー種只要存在未結合的動粒就處于活化狀態的監瞀機制，其防止有絲分裂細胞進入分裂后期并且由此使未結合的染色體完成細胞分裂。一旦所有的動粒以正確的兩性即兩極方式與有絲分裂紡錘體結合，即可通過檢查點，細胞進入分裂后期并且完成整個有絲分裂。有絲分裂檢查點是由多種必需蛋白質形成的復雜網絡組成的，包括MAD (有絲分裂阻滯缺陷蛋白，MAD1-3)和Bub(苯并咪唑出芽抑制解除，Bub)家族成員、動カ蛋白CENP-E、Mps-I激酶以及其他組分，其中許多在增殖細胞(例如癌細胞)和組織中過度表達。已通過 shRNA-沉默、化學遺傳學以及Mps-I激酶的化學抑制劑證明了 Mps-I激酶活性在有絲分裂檢查點信號轉導中的重要作用。有充足的證據將減少的但是不完全的有絲分裂檢查點功能與非整倍性和腫瘤發生聯系起來。相反，已確認對有絲分裂檢查點的完全抑制會導致嚴重的染色體錯誤分離并且在腫瘤細胞中誘導凋亡。因此，通過對Mps-I激酶或有絲分裂檢查點的其他組分的藥理學抑制取消有絲分裂檢查點代表了治療包括諸如癌癥和肉瘤的實體腫瘤、白血病和淋巴系統惡性腫瘤在內的増殖性病癥或者與不受控制的細胞增殖相關的其他病癥的新方法。WO 2008/025821A1 (Cellzome (UK) Ltd)涉及作為激酶抑制劑特別是 ITK或PI3K抑制劑的三唑衍生物，其用于治療或預防免疫性、炎性或過敏性病癥。所示例的所述三唑衍生物具有在2位的酰胺、脲或脂族胺取代基。WO 2009/047514A1 (Cancer Research Technology Limited)涉及抑制AXL受體酪氨酸激酶功能的-三唑并吡啶和-三唑并嘧啶化合物，并涉及疾病和病癥的治療，所述疾病和病癥由AXL受體酪氨酸激酶介導、通過抑制AXL受體酪氨酸激酶功能得以改善等等，包括増殖性病癥例如癌癥等。所示例的所述化合物具有在所述化合物的5-位的取代基和在2-位的取代基。但是，上述
技術介紹
沒有記載如本文描述和定義的并在下文中稱作“本專利技術化合物”的本專利技術通式⑴的特定三唑并吡啶化合物、其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、或者它們的混合物，或者它們的藥理學活性。現已發現所述本專利技術的化合物具有令人驚訝的有利性質，這構成了本專利技術的基礎。具體地，令人驚訝地發現所述本專利技術的化合物有效抑制Mps-I激酶并因此可用于治療或預防不受控制的細胞生長、増殖和/或存活、不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎癥應答的疾病、或者伴有不受控制的細胞生長、増殖和/或存活、不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎癥應答的疾病，特別地，其中所述不受控制的細胞生長、増殖和/或存活、不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎癥應答是由Mps-I介導的，例如血液腫瘤、實 體瘤和/或它們的轉移，例如白血病和骨髄增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦瘤和腦轉移在內的頭頸部腫瘤、包括非小細胞肺腫瘤和小細胞肺腫瘤在內的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在內的泌尿系統腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤、和/或它們的轉移。
技術實現思路
根據第一個方面，本專利技術涉及通式(I)的化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、或者它們的混合物r2,kx^r1R5(I)其中R1表示芳基-其被選自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次R6-(C1-C6-烷基)-、R6-(CH2)n(CHOH) (CH2)m' R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-(CH2)n (CHOH) (CH2) p-0-、R6-(C1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基)-、R6-(C1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基)-0-, R6-O' -C(=0)R6、-C (=0) O-R6, -OC (=0)-R6, -N (H) C (=0) R6、_N(R7)C(=0)R6、-N (H) C (=0) NR6R7、-N (R7) C (=0) NR6R7、-NR6R7、-C (=0) N (H) R6、-C (=0) NR6R7、R6-S'R6-S (=0) -、R6-S (=0) 2-、-N (H) S (=0) R6、-N (R7) S (=0) R6、-S (=0) N (H) R6、-S (=0) NR6R7、-N (H)S(=0)2R6、-N(R7)S(=0)2R6、-S(=0)2N(H)R6、-S(=0)2NR6R7、-S (=0) (=NR6) R7、-S (=0) (=NR7)R6、-N=S (=0) (R6) R7 ；并且-其任選地被選自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次齒代-、輕基-、氰基-、硝基-、C「C6-焼基-、齒代-C1-C6-焼基-、C「C6-焼氧基-、 "代-C1-C6-焼氧基-、輕基-C1-C6-焼基、C「C6-焼氧基-C1-C6-焼基-、齒代-C1-C6-焼氧基-C1-C6-焼基-、R8-(C1-C6-焼基)-'R8-(CH2)n(CHOH) (CH2) m-、R8-(C1-C6-焼氧基)-、R8- (CH2)n(CHOH) (CH2)p-O-λ R8-(C「C6-焼氧基-C1-C6-焼基)-、R8-(C「C6-焼氧基-C1-C6-烷基)-0-^ R8-O-^ -C (=0) R8 ^ -C (=0) O-R8 ^ -OC (=0)-R8、_N(H)C(=0)R8、_N(R7)C(=0)R8、-N (H) C (=0) NR8R7、_N(R7)C(=0)NR8R7、-NR8R7 Λ -C (=0) N (H) R8、-C (=0) NR8R7 Λ R8-S-ΛR8-S (=0) -、R8-S (=0) 2-、-N (H) S (=0) R8、-N (R7) S (=0) R8、-S (=0) N (H) R8、-S (=0) NR8R7、-N (H)S(=0)2R8、-N(R7)S(=0)2R8、-S (=0) 2N (H) R8 ^ -S(=0)2NR8R7、-S (=0) (=NR8) R7、-S (=0) (=NR7)R8、-N=S (=0) (R8) R7 ；R2表示芳基或雜芳基 其任選地被選自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次齒代_、輕基_、氰!基_、硝基-X1-C6-焼基-、齒代-C1-C6-焼基-X1-C6-焼氧基-、齒代-C1-C6-焼氧基-、輕基-C1-C6-焼基、C1-C6-焼氧基-C1-C6-焼基-、齒代-C1-C6-焼氧基-C1-C6-焼基-、R8本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：V·舒爾策，M·科皮茨，D·科澤蒙德，B·巴德爾，P·利瑙，H·布里姆，S·霍爾頓，G·西邁斯特，S·佩克特，A·M·溫內爾，
申請(專利權)人：拜耳知識產權有限責任公司，
類型：
國別省市：