本發明專利技術提供了一種含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物的緩釋藥物組合物，所述緩釋藥物組合物含有通式(I)化合物、酸性調節劑和緩釋骨架材料。本發明專利技術所提供的緩釋藥物組合物可顯著提高去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物制劑的口服生物利用度，而且制備工藝簡便，無需對活性化合物進行額外的預處理即可達到提高制劑生物利用度的作用。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物制劑領域，具體涉及含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物的緩釋藥物組合物及其制備方法。
技術介紹
抑郁癥是一種常見而嚴重的精神疾病，已成為危害人類健康的第四大疾病，目前全世界抑郁癥的發病率可達5% 12%，每年約有15%的抑郁癥病人自殺身亡。藥物干預是緩解抑郁癥患者癥狀、提高患者生活質量的有效手段。傳統治療抑郁癥的藥物很多，但都因為不良反應大、依從性差等原因使抑郁癥的治療受到限制。目前臨床上廣泛使用的新型抗抑郁藥為選擇性5-羥色胺的重攝取抑制劑(SSRIs)和5-羥色胺-去甲腎上腺素重攝取抑制劑(SNRI s )，其療效已經得到了臨床肯定。文拉法辛，化學名為I-環已醇，為SNRIs類抗抑郁藥的代表藥物，由美國惠氏(Wyeth)公司1994年開發上市，商品名Effexor，劑型為口服緩釋片、緩釋膠囊和緩釋小丸。文拉法辛具有抑制去甲腎上腺素重吸收和拮抗5-HT雙重作用，被廣泛用于治療抑郁癥等疾病，對各種抑郁癥，包括單相抑郁、伴有焦慮的抑郁、雙相抑郁、難治性抑郁癥都有很好的療效。文拉法辛口服生物利用度為45%，在肝臟內廣泛代謝，主要代謝產物是O-去甲基文拉法辛(0DV),主要通過腎臟排泄Klamerus KJ, Maloney K, Rudolph RL, etal. Introduction of a composite parameter to the pharmacokinetics of venlafaxineand its active 0-desmethyl metabolite. Journal of Clinical Pharmacology. 1992，32(8) : 716-724美國惠氏公司于2000年開始開發ODV的琥珀酸鹽口服劑型(DVS-233)，作為新一代的抗抑郁藥，目前FDA已批準上市。相對于攝入文拉法辛，直接攝入O-去甲基文拉法辛治療有關中樞神經系統疾病具有單一化合物原則的優勢，有利于更好地調整劑量與療效，降低副作用，降低與其他藥物相互作用的風險。但是，O-去甲基文拉法辛化學結構中增加了一個羥基，親水性增加，從而降低了其口服的生物利用度，并可能導致未吸收藥物的系統前(Pre-system)副作用的增加。為了克服以上有關0_去甲基文拉法辛的缺陷，通過合成O-去甲基文拉法辛的前體藥物，有可能有效地增加O-去甲基文拉法辛的生物利用度，提高療效，減少副作用。CN1955159公開了 0_去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物，由于比ODV在結構中少了一個羥基，親脂性增加，有利于透過消化道粘膜進行吸收，而且化合物的生物利用度比ODV均有所提高。但經研究發現，上述甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物的親脂性增強，雖有利于藥物的吸收，但因溶解度降低，卻不利于其制劑開發，導致制劑的生物利用度不高。
技術實現思路
針對上述問題，本申請人經過深入研究，提供了一種可明顯提高去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物制劑生物利用度的藥物組合物。所述緩釋藥物組合物，含有通式(I )化合物或其鹽、酸性調節劑、緩釋骨架材料。權利要求1.一種緩釋藥物組合物，其特征在于含有通式(I)化合物或其鹽、酸性調節劑和緩釋骨架材料。2.根據權利要求I所述的緩釋藥物組合物，其特征在于所述酸性調節劑選自PKa為.3-5的酸或pKa為3-5的酸形成的緩沖試劑。3.根據權利要求2所述的緩釋藥物組合物，其特征在于所述酸為枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、水楊酸、苯甲酸、肉桂酸或己二酸；所述緩沖試劑為枸櫞酸與枸櫞酸鉀復合物、枸櫞酸與枸櫞酸鈉復合物、酒石酸與酒石酸氫鉀復合物、酒石酸與酒石酸鉀鈉復合物；優選枸櫞酸、琥珀酸、酒石酸、枸櫞酸與枸櫞酸鈉復合物；更優選枸櫞酸、枸櫞酸與枸櫞酸鈉復合物。4.根據權利要求I至3任一所述的緩釋藥物組合物，其特征在于所述鹽為鹽酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽或琥珀酸鹽。5.根據權利要求I至3任一所述的緩釋藥物組合物，其特征在于所述緩釋骨架材料為海藻酸鈉、黃原膠、西黃芪膠、瓊脂、明膠、蟲膠、果膠、瓜爾膠、角叉菜膠、魔芋膠、刺槐豆膠、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥乙甲纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、甲殼素、殼聚糖、半乳糖甘露醇聚糖、聚乙烯醇、聚羧乙烯、預凝膠化淀粉、聚氧乙烯、水溶性樹脂；優選為海藻酸鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥乙甲纖維素、羥丙基纖維素、殼聚糖、聚乙烯醇、聚氧乙烯水溶性樹脂；更優選為羥丙甲基纖維素。6.根據權利要求I至3任一所述的緩釋藥物組合物，其特征在于還含有其他可藥用載體。7.根據權利要求6所述的緩釋藥物組合物，其特征在于所述其他可藥用載體為填充齊U、粘合劑、潤滑劑。8.根據權利要求7所述的緩釋藥物組合物，其特征在于所述填充劑為乳糖、淀粉、糊精、磷酸鈣、磷酸氫鈣、微晶纖維素或甘露醇；粘合劑為羥丙甲基纖維素或聚維酮；潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、硬質酰富馬酸鈉或聚乙二醇。9.根據權利要求6所述的緩釋藥物組合物，其特征在于通式(I)化合物重量含量為5 35%，優選10 30% ;酸性調節劑重量含量為2 15%，優選2. 5 10%，更優選.2.5 5%;緩釋骨架材料重量含量為5 40%，優選20 40%;其他可藥用載體重量含量為10 88%，優選20 67. 5%。10.根據權利要求9所述的緩釋藥物組合物，其特征在于以骨架緩釋片或緩釋微丸形式存在。全文摘要本專利技術提供了一種含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物的緩釋藥物組合物，所述緩釋藥物組合物含有通式(I)化合物、酸性調節劑和緩釋骨架材料。本專利技術所提供的緩釋藥物組合物可顯著提高去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物制劑的口服生物利用度，而且制備工藝簡便，無需對活性化合物進行額外的預處理即可達到提高制劑生物利用度的作用。文檔編號A61K31/235GK102871997SQ20121023991公開日2013年1月16日 申請日期2012年7月11日 優先權日2011年7月12日專利技術者張雪梅, 袁志瞾, 蓋蕓蕓, 王麒麟, 林東海 申請人:山東綠葉制藥有限公司本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種緩釋藥物組合物，其特征在于含有通式(I)化合物或其鹽、酸性調節劑和緩釋骨架材料。R＝苯基，對甲基苯基，對甲氧苯基。FDA00001876078200011.jpg
【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：張雪梅，袁志瞾，蓋蕓蕓，王麒麟，林東海，
申請(專利權)人：山東綠葉制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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