一種2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸甲酯的制備方法技術

本發明專利技術公開了一種2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸甲酯的制備方法，該方法包括以下步驟：（1）將2,2-二甲氧基乙醛與甲氧基羰甲基磷酸二酯縮合反應制得4,4-二甲氧基-2-丁烯酸甲酯；其中，反應溶劑為環己烷；催化劑為甲醇鈉甲醇溶液；反應溫度為0-25℃，反應時間為2-4小時；（2）4,4-二甲氧基-2-丁烯酸甲酯與2-氨基吡啶或其鹽酸鹽閉環反應制得2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸甲酯；其中，步驟“（1）”中，甲氧基羰甲基磷酸二酯為甲氧基羰甲基磷酸二甲酯或甲氧基羰甲基磷酸二乙酯。本發明專利技術原料易得，使用安全，反應條件溫和、可控性強、成本低、產品質量好、收率高，適宜形成規模化生產。

【技術實現步驟摘要】
,2-a]吡啶-3-基)乙酸甲酯的制備方法
本專利技術屬于化學合成領域，具體涉及2-(咪唑并吡啶_3_基)乙酸甲酯的制備方法，2-(咪唑并吡啶-3-基)乙酸甲酯可作為制備一種糖原合成酶激酶3(GlycogenSynthase Kinase-3, GSK3)抑制劑(CAS :603288-22-8)和抗骨質疏松藥物米諾膦酸的重要中間體。
技術介紹
糖原合成酶激酶3抑制劑(CAS :603288-22-8)是一種潛在的II型糖尿病的治療藥物，糖原合成酶激酶3 (Glycogen Synthase Kinase-3, GSK3)是一個絲(蘇)氨酸蛋白激酶，由2個相對獨立的基因來編碼，但是催化區域的序列有98%是一致的。GSK3可使糖原合成酶(GlycogenSynthase, GS)磷酸化而使糖原合成受阻，而GSK3抑制劑則可起到促進糖原合成、降低血漿葡萄糖濃度的作用。GSK3現在也被認為是多種信號傳導途徑的關鍵部分，它的分解和抑制與許多難以應付的疾病有著密切的聯系。其化學結構為權利要求1.一種2-(咪唑并吡啶-3-基)乙酸甲酯的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟 (1)將2，2-二甲氧基乙醛與甲氧基羰甲基磷酸二酯縮合反應制得4，4-二甲氧基-2-丁烯酸甲酯；其中，反應溶劑為環己烷；催化劑為甲醇鈉甲醇溶液；反應溫度為0-25 °C，反應時間為2-4小時； (2)4，4- 二甲氧基-2- 丁烯酸甲酯與2-氨基吡啶或其鹽酸鹽閉環反應制得2-(咪唑并吡啶-3-基)乙酸甲酯； 其中，步驟“(I)”中，甲氧基羰甲基磷酸二酯為甲氧基羰甲基磷酸二甲酯或甲氧基羰甲基磷酸二乙酯。2.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于2，2-二甲氧基乙醛與甲氧基羰甲基磷酸二酯縮合反應時采用的催化劑甲醇鈉甲醇的濃度彡50% ;2，2- 二甲氧基乙醛與甲醇鈉的摩爾比為1:1-2 ;2，2- 二甲氧基乙醛與甲氧基羰甲基磷酸二酯的摩爾比為1:1-2。3.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于2，2-二甲氧基乙醛與甲氧基羰甲基磷酸二酯縮合反應時采用的催化劑甲醇鈉甲醇溶液的濃度為28%。4.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于2，2-二甲氧基乙醛與甲氧基羰甲基磷酸二酯縮合反應時反應溫度為10-25°C。5.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于2，2-二甲氧基乙醛與甲氧基羰甲基磷酸二酯縮合反應時反應時間為3小時。6.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于4，4-二甲氧基-2-丁烯酸甲酯與2-氨基吡啶或其鹽酸鹽的摩爾比為1:0. 4-0. 6。7.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于4，4-二甲氧基-2-丁烯酸甲酯與2-氨基吡啶或其鹽酸鹽閉環反應采用的反應溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、1，4- 二氧六環、乙腈或水中的一種或幾種；反應催化劑為硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸或三氟乙酸中的一種或幾種；4，4-二甲氧基-2-丁烯酸甲酯與催化劑的摩爾比為1:0. 02-0. 03。8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于4，4-二甲氧基-2-丁烯酸甲酯與2-氨基吡啶或其鹽酸鹽閉環反應采用的反應溶劑為乙腈、水或乙醇中的一種或幾種；反應催化劑為乙酸、對甲苯磺酸中的一種或兩種。9.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于4，4-二甲氧基-2-丁烯酸甲酯與2-氨基吡啶或其鹽酸鹽閉環反應溫度為60-80°C。10.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于4，4-二甲氧基-2- 丁烯酸甲酯與2-氨基吡啶或其鹽酸鹽閉環反應時間為4-6小時。全文摘要本專利技術公開了,2-a]吡啶-3-基)乙酸甲酯的制備方法，該方法包括以下步驟(1)將2,2-二甲氧基乙醛與甲氧基羰甲基磷酸二酯縮合反應制得4,4-二甲氧基-2-丁烯酸甲酯；其中，反應溶劑為環己烷；催化劑為甲醇鈉甲醇溶液；反應溫度為0-25℃，反應時間為2-4小時；(2)4,4-二甲氧基-2-丁烯酸甲酯與2-氨基吡啶或其鹽酸鹽閉環反應制得2-(咪唑并吡啶-3-基)乙酸甲酯；其中，步驟“(1)”中，甲氧基羰甲基磷酸二酯為甲氧基羰甲基磷酸二甲酯或甲氧基羰甲基磷酸二乙酯。本專利技術原料易得，使用安全，反應條件溫和、可控性強、成本低、產品質量好、收率高，適宜形成規模化生產。文檔編號C07D471/04GK102887897SQ20121041801公開日2013年1月23日 申請日期2012年10月26日 優先權日2012年10月26日專利技術者戈文蘭, 高盼, 苗燕飛, 陳國廣 申請人:南京工業大學本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種2？（咪唑并[1,2？a]吡啶？3？基）乙酸甲酯的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟：（1）將2,2？二甲氧基乙醛與甲氧基羰甲基磷酸二酯縮合反應制得4,4？二甲氧基？2？丁烯酸甲酯；其中，反應溶劑為環己烷；催化劑為甲醇鈉甲醇溶液；反應溫度為0？25℃，反應時間為2？4小時；（2）4,4？二甲氧基？2？丁烯酸甲酯與2？氨基吡啶或其鹽酸鹽閉環反應制得2？（咪唑并[1,2？a]吡啶？3？基）乙酸甲酯；其中，步驟“（1）”中，甲氧基羰甲基磷酸二酯為甲氧基羰甲基磷酸二甲酯或甲氧基羰甲基磷酸二乙酯。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：戈文蘭，高盼，苗燕飛，陳國廣，
申請(專利權)人：南京工業大學，
類型：發明
國別省市：