一種鹽酸維拉佐酮的中間體的制備方法技術

本發明專利技術公開了一種如式III所示的鹽酸維拉佐酮的中間體的制備方法，其包含下列步驟：溶劑中，反應溫度為0～100℃，在酸的作用下，將化合物I或其酸鹽和化合物II進行如下所示的關環反應，即可。本發明專利技術的制備方法中，原輔料易得，操作簡單，成本低廉，反應收率較高，適于工業化生產。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術具體的涉及。
技術介紹
鹽酸維拉佐酮為具有5-HT1A受體部分激動和5-HT再攝取抑制雙重作用的新型抗抑郁藥，與臨床現有抗抑郁藥物比較，具有起效快，對患者沒有性功能障礙副作用等特點。目前，國內外公開報道鹽酸維拉佐酮的制備主要有以下文獻(l)CN1106811A(W02000/035872、EP0648767 同族)為維拉佐酮的原始專利，其合成路線如下·NC^NCΓ^ΤΓ QO, aC^OOOH HN^jHINTjO.noJTXcKh2CH SO - > Cl廣0 cH3S°3 QH3. _U hci該路線中，首先以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈與I-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪進行縮合反應，得5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-I-)苯并呋喃-2-甲酸，然后與2-氯-I-甲基吡啶翁甲磺酸鹽反應，最后成鹽精制得鹽酸維拉佐酮。該方法沒有解決關鍵中間體3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的制備，且整體反應步驟相對較長，且采用吡啶翁鹽化合物進行酰化反應，不適合大量產業化制備。(2)專利CN1181067C中公開了中間體3_(4_氯代丁基)卩引哚_5_甲腈的制備方法，以及其在制備鹽酸維拉佐酮的應用。合成路線如下權利要求1.一種如式III所示的鹽酸維拉佐酮的中間體的制備方法，其特征在于包括下列步驟溶劑中，反應溫度為O 100°C，在酸的作用下，將化合物IV進行如下所示的關環反應，即可；2.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于R”’為Cu烷基或Cu烷基-苯基，其中Q_4烷基上的氫被氟原子取代形成三氟甲基； 和/或，當V為鹵素時，所述的鹵素為氯、溴或碘。3.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的關環反應的溫度為50 90°C。4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的關環反應的溫度為60 80°C。5.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的化合物IV由下列方法制得溶劑中，反應溫度為O 100°C，在酸的作用下，將化合物I或其酸鹽和化合物II進行如下所示的縮合反應，即可；6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于M中，所述的堿金屬為Na或K; 和/或，當R為7.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于縮合反應的溫度為10 35°C； 和/或，縮合反應中，所述的化合物II，與化合物I或其酸鹽的摩爾比為I : 5 5 I。8.如權利要求I 7任一項所述的制備方法，其特征在于關環反應或縮合反應的溶齊IJ為水、醇類溶劑、鹵代烷烴類溶劑、醚類溶劑和乙腈中的一種或多種； 和/或，關環反應或縮合反應中的酸為質子酸或路易斯酸，所述的質子酸為鹽酸、硫酸、多聚磷酸、對甲苯磺酸、醋酸、磷酸二氫鈉或者磷酸二氫鈉的水合物；所述的路易斯酸為氯化鋅、氯化鐵、氯化亞銅、氯化鋁、三氟化硼、或者蒙脫石； 和/或，關環反應中，酸的用量為化合物IV的摩爾量的O. I 20倍； 和/或，縮合反應中，酸的用量為化合物I或其酸鹽的摩爾量的O. I 20倍； 和/或，化合物I的酸鹽中的酸為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、或蘋果酸鹽。9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種；所述的鹵代烷烴類溶劑為氯仿和/或二氯甲烷；所述的醚類溶劑為四氫呋喃。10.一種如式III所示的鹽酸維拉唑酮的中間體的制備方法，其特征在于包含下列步驟溶劑中，反應溫度為O 100°C，在酸的作用下，將化合物I或其酸鹽和化合物II進行如下所示的成環反應，即可；全文摘要本專利技術公開了一種如式III所示的鹽酸維拉佐酮的中間體的制備方法，其包含下列步驟溶劑中，反應溫度為0～100℃，在酸的作用下，將化合物I或其酸鹽和化合物II進行如下所示的關環反應，即可。本專利技術的制備方法中，原輔料易得，操作簡單，成本低廉，反應收率較高，適于工業化生產。文檔編號C07D209/10GK102898346SQ20121008693公開日2013年1月30日 申請日期2012年3月28日 優先權日2012年3月28日專利技術者劉鋒剛 申請人:劉鋒剛本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種如式III所示的鹽酸維拉佐酮的中間體的制備方法，其特征在于包括下列步驟：溶劑中，反應溫度為0～100℃，在酸的作用下，將化合物IV進行如下所示的關環反應，即可；其中，X’為鹵素或氰基，X為Cl、Br、I或其中，R”’為C1？4烷基、苯基、對甲基苯基或C1？4烷基？苯基，其中C1？4烷基上的氫可任意被1？6個氟原子取代。FDA0000147869300000011.tif,FDA0000147869300000012.tif

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉鋒剛，
申請(專利權)人：劉鋒剛，
類型：發明
國別省市：