本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體說(shuō)來(lái)屬于N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺也就是達(dá)沙替尼的新的多晶型物及其制備方法。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)公開(kāi)的達(dá)沙替尼多晶型物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ四種多晶型物穩(wěn)定性好、溶解度優(yōu)、制備過(guò)程易于工業(yè)化，質(zhì)量重現(xiàn)性良好、產(chǎn)品純度易于控制。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專(zhuān)利技術(shù)屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體說(shuō)來(lái)屬于N-(2-氯-6-甲基苯基)-2- -2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺也就是達(dá)沙替尼的新的多晶型物及其制備方法。
技術(shù)介紹
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2_-2-甲基_4_嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的通用名為達(dá)沙替尼(dasatinib)，是由美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的口服多重酪氨酸激酶抑制劑，可抑制慢性髓細(xì)胞白血病和費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病患者骨髓中白細(xì)胞的過(guò)量增殖。于2006年6月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療由BCR-ABL激酶突變引起的白血病。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下O H 丨I N Z'.N s 戈 J J 產(chǎn)、L I. Λ / 01 廣 N 、-Z 'N N.N J Η HO'-Z 由于達(dá)沙替尼可以有多種不同的晶態(tài)，這些不同的晶態(tài)被稱(chēng)為同質(zhì)多晶，而化合物的穩(wěn)定性會(huì)隨著同質(zhì)多晶的每種多晶型的改變而改變。所以對(duì)于同樣的達(dá)沙替尼化合物，其不同的晶形、多晶型物在穩(wěn)定性、物理性質(zhì)、溶解性和制備方法上均有所不同。因此特定的多晶型在穩(wěn)定性上是占有優(yōu)勢(shì)的，在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，找到穩(wěn)定性強(qiáng)、利于長(zhǎng)期貯存或者說(shuō)在一定環(huán)境下保持其特定物理、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的多晶型具有重要意義。在專(zhuān)利CN201019026056. 3和專(zhuān)利CN200910196987. 8中分別公布了達(dá)沙替尼的多晶型物I和II，其中I為一水合物；以及I、ΙΙ、ΠΙ和IV多晶型物，其中II為二氯甲烷溶劑合物，III為異丙醚溶劑合物，IV為N，N- 二甲基甲酰胺溶劑合物。但是以上方法獲得的多晶型物存在以下缺陷一是由于達(dá)沙替尼的溶解度較差，在水、醇類(lèi)等有機(jī)溶劑中為微溶或幾乎不溶，即使在加熱條件下也需要大量的溶劑，且收率較低，所以在工業(yè)生產(chǎn)上較難實(shí)現(xiàn)；二是以上方法在生產(chǎn)過(guò)程中難以有效的提高產(chǎn)品純度，單個(gè)雜質(zhì)很難達(dá)到O. 1%以下；三是以上多晶型物基本沒(méi)有提及質(zhì)量、穩(wěn)定性等問(wèn)題，而對(duì)于藥物的多晶型而言，不同的多晶型物可以具有不同的穩(wěn)定性、物理性質(zhì)、溶解度等，這些性質(zhì)可以直接影響原料藥和制劑的穩(wěn)定性和生物利用度。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專(zhuān)利技術(shù)提供了一種穩(wěn)定性好、溶解度優(yōu)、制備過(guò)程易于工業(yè)化，質(zhì)量重現(xiàn)性良好、能很好的控制產(chǎn)品純度的達(dá)沙替尼多晶型物I、IIJII和IV四種多晶型物。本專(zhuān)利技術(shù)中所涉及X射線粉末衍射均采用瑞士產(chǎn)X’ TRA型X射線衍射儀，測(cè)定條件均為銅靶，管電壓40 kV，管電流40mA，掃描速度10. 00° /min，掃描范圍3. 00 45. 00°。I.達(dá)沙替尼多晶型物I 將本專(zhuān)利技術(shù)中提供的達(dá)沙替尼多晶型物I進(jìn)行X射線粉末衍射法進(jìn)行測(cè)試，得到的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)的 2 Θ 在 5. 9±0· 2,12. 0±0· 2,14. 8±0· 2,18. 2±0· 2,21. 3±0· 2、22. 8±0. 2,24. 1±0. 2和24. 6±0. 2有一個(gè)或多個(gè)特征衍射峰，其中相對(duì)強(qiáng)度最大的為2 Θ在14. 8 ±O. 2的特征衍射峰。其X-射線衍射圖見(jiàn)附圖說(shuō)明圖1，光譜特征如下 表I達(dá)沙替尼多晶型物I的X-衍射數(shù)據(jù)權(quán)利要求1.結(jié)晶達(dá)沙替尼的I型多晶型物，其特征在于該晶體的X射線粉末衍射包括2Θ在 5. 9±0· 2,12. 0±0· 2、14· 8±0· 2,18. 2±0· 2、21· 3±0· 2、22· 8±0· 2,24. 1±0· 2 和24. 6±0. 2的一個(gè)或多個(gè)特征衍射峰，其中相對(duì)強(qiáng)度最大的為2 Θ在14. 8±0. 2的特征衍射峰。2.結(jié)晶達(dá)沙替尼的II型多晶型物，其特征在于該晶體的X射線粉末衍射包括2Θ為5. 4±O. 2、10. 8 ±O. 2、12. I ±O. 2、14. 8 ±O. 2、16. 4±O. 2、19. I ±O. 2、21. 3 ±O. 2、22. 0±0· 2,24. 0±0· 2,24. 3±0· 2,24. 7±0· 2,25. 4±0· 2,26. 3±0· 2 和 27. 0±0· 2 的一個(gè)或多個(gè)特征衍射峰，其中相對(duì)強(qiáng)度最大的為2 Θ在16. 4±0. 2和5. 4±0. 2的特征衍射峰。3.結(jié)晶達(dá)沙替尼的III型多晶型物，其特征在于該晶體的X射線粉末衍射包括2Θ為6. 8 ± O. 2、12. 3 ± O. 2、13. I ± O. 2、13. 7 ± O. 2、16. 7 ±O. 2、21. I ±O. 2、21. 8 ±O. 2、24.3±0. 2,25. 0±0. 2和27. 7±0. 2有一個(gè)或多個(gè)特征衍射峰，其中相對(duì)強(qiáng)度最大的為2 Θ在6. 8 ±O. 2的特征衍射峰。4.結(jié)晶達(dá)沙替尼的IV型多晶型物，其特征在于該晶體的X射線粉末衍射包括2Θ為5. 8±O. 2、11. 7±O. 2、12. 2±O. 2、14. 7±O. 2、17. 6±O. 2、21. 4±O. 2、21. 8±O. 2、22. 7±0. 2,24. 6±0. 2和25. 0±0. 2的一個(gè)或多個(gè)特征衍射峰，其中相對(duì)強(qiáng)度最大的為2 Θ在5. 8 ±O. 2的特征衍射峰。5.一種制備如權(quán)利要求I中所述的達(dá)沙替尼的I型多晶型物的制備方法，其特征在于包括以下步驟 (1)將達(dá)沙替尼粗品溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)和異丙醇的混合溶液中； (2)在5(T60°C下保溫?cái)嚢? 2小時(shí)，再在2(T30°C下保溫?cái)嚢? 2小時(shí)后，降溫至5 10°C使固體充分析出并養(yǎng)晶； (3)過(guò)濾收集固體，干燥。6.一種制備如權(quán)利要求2中所述的達(dá)沙替尼的II型多晶型物的制備方法，其特征在于包括以下步驟 (1)將達(dá)沙替尼粗品溶解于DMF中； (2)在7(T80°C下緩緩滴入乙腈，使固體析出，緩慢冷卻至室溫，使固體充分析出并養(yǎng)晶; (3)過(guò)濾收集固體，干燥。7.一種制備如權(quán)利要求3中所述的達(dá)沙替尼的III型多晶型物的制備方法，其特征在于包括以下步驟 (1)將達(dá)沙替尼粗品加熱溶解于二氧六環(huán)中； (2)緩慢冷卻至室溫，使固體充分析出并養(yǎng)晶； (3)過(guò)濾收集固體，干燥。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中溶解條件為8(T90°C溫度下攪拌2 3小時(shí)溶解。9.一種制備如權(quán)利要求4中所述的達(dá)沙替尼的IV型多晶型物的制備方法，其特征在于包括以下步驟 (I)將達(dá)沙替尼粗品于一定量甲醇中加熱溶解；(2)緩慢冷卻至室溫，使固體充分析出并養(yǎng)晶； (3)過(guò)濾收集固體，干燥。全文摘要本專(zhuān)利技術(shù)屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體說(shuō)來(lái)屬于N-(2-氯-6-甲基苯基)-2--2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺也就是達(dá)沙替尼的新的多晶型物及其制備方法。本專(zhuān)利技術(shù)公開(kāi)的達(dá)沙替尼多晶型物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ四種多晶型物穩(wěn)定性好、溶解度優(yōu)、制備過(guò)程易于工業(yè)化，質(zhì)量重現(xiàn)性良好、產(chǎn)品純度易于控制。文檔編號(hào)C07D417/12GK102898424SQ20111021575公開(kāi)日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2011年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月29日專(zhuān)利技術(shù)者趙俊, 宗在偉, 胡文波 申請(qǐng)人:江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
結(jié)晶達(dá)沙替尼的Ⅰ型多晶型物，其特征在于該晶體的X射線粉末衍射包括2θ在5.9±0.2、12.0±0.2、14.8±0.2、18.2±0.2、21.3±0.2、22.8±0.2、24.1±0.2和24.6±0.2的一個(gè)或多個(gè)特征衍射峰，其中相對(duì)強(qiáng)度最大的為2θ在14.8±0.2的特征衍射峰。
【技術(shù)特征摘要】
【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：趙俊，宗在偉，胡文波，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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