本發明專利技術涉及一種伊伐布雷定及其可藥用鹽的緩釋制劑，其含有伊伐布雷定或其可藥用鹽和緩釋骨架材料，所述緩釋骨架材料選自聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物中的一種或幾種的混合物。本發明專利技術的伊伐布雷定及其可藥用鹽的緩釋制劑可以降低血藥濃度的峰谷現象，從而提高藥物療效、用藥安全性，減少服藥次數從而提高患者順應性。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種伊伐布雷定或其可藥用鹽的緩釋制劑，其適用于每日口服一次。
技術介紹
伊伐布雷定用于禁用或不耐受β受體阻斷劑、竇性心律正常的慢性穩定型心絞痛患者，化學名為7，8- 二甲氧基-3- (3-[ [ (IS) (4, 5-二甲氧基苯并環丁燒-I-基)甲基]-甲氨基]丙基)-1，3，4，5_四氫化_2氫-苯并氮雜卓-2-酮，分子式為C27H36N2O5，結構式如下本品是首個純粹的降心率因子，首個選擇性特異性IF(控制竇房結內的自發舒張去極化和調節心率)抑制劑，對竇房結有選擇性作用而對心臟內傳導、心肌收縮或心室復極化無作用。本品與最常用的心絞痛治療藥物β受體阻斷劑不同，其不影響性欲，不會引起呼吸道收縮或疫攣、心動過緩等不良反應或反跳現象。目前普遍認為，減慢心率是防治心絞痛的一條重要途徑，本品為心絞痛治療開辟了一條前景光明的新途徑。是過去20年內心血管疾病治療中最顯著的進展之一。本品呈現顯著的劑量依賴性減慢心率作用，并可顯著減少心率-收縮壓乘積使心肌耗氧量減少。一項納入近5000例患者的大型臨床研究證實了本品的療效和患者的耐受性。對3222例慢性穩定型心絞痛患者進行的4項雙盲隨機對照(2項安慰劑對照，I項β受體阻斷劑阿替洛爾對照和I項鈣拮抗劑氨氯地平對照)研究，采用標準的運動耐受性測試評價本品抗心絞痛和抗心肌缺血的作用，結果顯示本品每次5或7. 5mg，一日2次，心絞痛發作顯著減少。此給藥方案提供了 24小時平穩的療效。治療I年后，患者(713例)心率持續減慢，撤藥后未出現反跳。而且，未觀察到本品對葡萄糖或脂質代謝有任何影響。目前本品的上市制劑為伊伐布雷定的鹽酸鹽的速釋片，口服給藥后，能迅速和較徹底地吸收，在禁食條件下，一小時后能達到血藥峰濃度。在患者體內，伊伐布雷定的血漿蛋白結合率大約為70 %，表觀分布容積在穩態下接近100L。在推薦給藥每次5mg，每日兩次的長期給藥中，最大血漿濃度為22ng/mL(CV = 29% )，穩態下的平均血漿濃度為IOng/mL(CV = 38%)0在肝臟和消化道內，伊伐布雷定僅通過細胞色素P4503A4發生氧化作用從而被代謝，主要的活性代謝物為N-去甲基化衍生物。伊伐布雷定在血漿中的消除半衰期為2小時(AUC的70% 75% )，有效半衰期為11小時。總清除率為400mL/min，腎臟消除率為70mL/min。通過大便和小便最終排泄代謝物,在尿液中能找到4%的口服原藥。伊伐布雷定的動力學呈線性，口服劑量范圍為O. 5mg 24mg。使用劑量增加至15mg 20mg (每日兩次)，能夠增加伊伐布雷定和主要代謝物的血漿濃度，從而使心率的降低呈線性。在高劑量下，心率的降低與伊伐布雷定血漿濃度不再成比例。盡管CYP3A4抑制劑的危險性較低，但伊伐布雷定與強的CYP3A4抑制劑聯合使用時，會導致心率過度降低。但是本品的鹽酸鹽速釋制劑在臨床用藥中發現，服藥后容易出現血藥濃度上升過快，導致心率下降過快，使心率減少持續低于50次/分，或病人體驗涉及心跳緩慢的癥狀，如頭昏、疲勞或者血壓過低。血藥濃度高時容易產生副作用，血藥濃度低時，可能在治療濃度以下，不能顯現療效。為了減少本品在臨床使用中血藥濃度出現峰谷現象，引起血藥濃度的短暫升高后快速消除，臨床上需要伊伐布雷定或其可藥用鹽的緩釋制劑。目前與相關的伊伐布雷定相關的緩釋制劑，專利CN1482901A涉及到一種控釋釋放的伊伐布雷定可熱成型的固體藥物組合物，該專利只涉及到可熱成型的固體藥物組合物，并未給出具體的藥物制劑。另外該專利采用了擠出熱成型技術和注塑熱成型技術，這種技術工藝比較復雜目前還不是很適合工業化生產，并且采用這種技術需要將藥物和輔料加熱到高溫(130°C )，會對藥物的穩定性產生一定的影響。 專利技術人試圖使用專利CN1482901A中涉及的聚甲基丙烯酸酯類聚合物Eudragit (丙烯酸樹脂)RL和RS兩種聚合物采用常用的制粒壓片的制劑手段制備緩釋骨架片，結果并不能達到良好的緩釋效果，說明專利CN1482901A中采用的緩釋材料和熱熔擠出或注塑的技術必須同時使用，否則即使采用專利CN1482901A中涉及的聚甲基丙烯酸酯類聚合物Eudragit RL和RS作為骨架材料，采用常規手段也不能取得良好的緩釋效果。本專利技術通過對大量緩釋材料進行了篩選考察，證明通過使用常用的緩釋骨架材料，例如羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、海藻酸鈉、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇等采用常規的制粒壓片或直接壓片方法并不能制備出具有良好緩釋效果的伊伐布雷定緩釋制劑，但是專利技術人出乎意料地發現聚氧乙烯類和聚醋酸乙烯酯類聚合物適合作為硫酸氫伊伐布雷定及其藥用鹽的緩釋骨架材料，并且只需采用常規的制粒壓片或直接壓片方法，就可制備伊伐布雷定或其可藥用鹽的緩釋制劑，而且相比于專利CN1482901A中的固體藥物組合物具有更好的藥物穩定性。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種伊伐布雷定或其可藥用鹽的緩釋制劑，以降低血藥濃度的峰谷現象，從而提高藥物療效和用藥安全性，減少服藥次數從而提高患者順應性。本專利技術提供了一種伊伐布雷定或其可藥用鹽的緩釋制劑，它含有伊伐布雷定或其可藥用的鹽和緩釋骨架材料，所述的緩釋骨架材料選自聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物中的一種或幾種的混合物。在一個優選的實施方案中，本專利技術的緩釋骨架材料為聚氧乙烯，所述的聚氧乙烯是Polyox水溶性樹脂，它的分子量分布比較廣，從100，000道爾頓到7，000，000道爾頓，本專利技術優選采用的Polyox水溶性樹脂分子量從900，000道爾頓至7，000，000道爾頓，進一步優選為1，000, 000道爾頓至7，000, 000道爾頓，更優選4，000, 000道爾頓至7，000, 000道爾頓，最優選5，000, 000道爾頓至7，000, 000道爾頓。在另一個優選的實施方案中，本專利技術的緩釋制劑采用聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物(Kollidon SR)作為緩釋骨架材料。在另一個優選的實施方案中，本專利技術的緩釋制劑采用前述兩種聚合物的混合物作為緩釋骨架材料，即同時采用聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物。二者混合的比例不需特別限制。其中，所述的聚氧乙烯是Polyox水溶性樹脂，優選采用的Polyox水溶性樹脂分子量從900，000道爾頓至7，000, 000道爾頓，進一步優選為1，000, 000道爾頓至7，000, 000道爾頓，更優選4，000, 000道爾頓至7，000, 000道爾頓，最優選5，000, 000道爾頓至7，000，000道爾頓。本專利技術的緩釋制劑每個單位中的伊伐布雷定的含藥量為5mg 20mg(對于伊伐布雷定可藥用的鹽以伊伐布雷定計)；骨架材料在該緩釋制劑所占重量的比例范圍可以很大，在制劑中的用量超過30%都能制備出良好的緩釋制劑；理論上來說，骨架材料的比例越高緩釋效果越好，但是在制備過程中也要考慮制劑上的其它因素，優選30%至95%，更優選50%至95%，最優選50%至90%。作為本專利技術優選的實施方案，本專利技術的緩釋制劑中還可以包含稀釋劑、粘合劑、潤滑劑等賦形劑。其中稀釋劑可以是預膠化淀粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣等制劑上可接受的輔料；粘合劑可以是聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羧本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種伊伐布雷定或其可藥用鹽的緩釋制劑，其特征在于含有伊伐布雷定或其可藥用的鹽和緩釋骨架材料，所述緩釋骨架材料選自聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物中的一種或幾種。
【技術特征摘要】
1.一種伊伐布雷定或其可藥用鹽的緩釋制劑，其特征在于含有伊伐布雷定或其可藥用的鹽和緩釋骨架材料，所述緩釋骨架材料選自聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物中的一種或幾種。2.根據權利要求I所述的伊伐布雷定或其可藥用鹽的緩釋制劑，其特征在于所述聚氧乙烯為Polyox水溶性樹脂。3.根據權利要求2所述的伊伐布雷定或其可藥用鹽的緩釋制劑，其特征在于所述Polyox水溶性樹脂的分子量范圍為900,000道爾頓至7，000，000道爾頓，優選為I, 000, 000道爾頓至7，000, 000道爾頓，更優選4，000, 000道爾頓至7，000, 000道爾頓，最優選5，000, 000道爾頓至7，000, 000道爾頓。4.根據權利要求I至3任意一項所述的伊伐布雷定或其可藥用鹽的緩釋制劑，其特征在于所述緩釋骨架材料在制劑中所占的重量比為30 %至95 %，優選50 %至95 %，最優選50%至 90%。5.根據權利要求I至4任意一項所述的伊伐布雷定或其可藥用鹽的緩釋制劑，其特征在于其伊伐布雷定或以伊伐布雷定計的伊伐布雷定可藥用鹽的含量為5mg 50mg。6.根據權利要求I至5任意一項所述的伊伐布雷定或其可藥用鹽的緩釋制劑，其特征在于其含有制劑上可接受的賦形劑。7.根據權利要求6所述的伊伐布雷定或其可藥用鹽的緩釋制劑，其中所述賦形劑包括稀釋劑、粘合劑或潤滑劑中的一種或它們的任意組合。8.根據權利要求7所述的伊伐布雷定或其可藥用...
【專利技術屬性】
技術研發人員：劉凱，吳玉霞，
申請(專利權)人：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。