左旋肉堿L-蘋果酸鹽及其制備方法與用途技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了一種新的左旋肉堿藥學(xué)可接受鹽即左旋肉堿L-蘋果酸鹽及其二價(jià)金屬鹽，以及該鹽的制備方法與用途。本發(fā)明專利技術(shù)所述的左旋肉堿L-蘋果酸鹽及其二價(jià)金屬鹽不但比左旋肉堿內(nèi)鹽具有適于穩(wěn)定性高、不易吸潮的特點(diǎn)，而且比現(xiàn)有的左旋肉堿藥學(xué)可接受鹽更容易為人體接受，更易參與人體生理代謝，并具有更強(qiáng)的營養(yǎng)及治療作用。本發(fā)明專利技術(shù)還提供了所述的左旋肉堿L-蘋果酸鹽及其二價(jià)金屬鹽用于制備減肥藥物或保健食品的用途，以及用于制備飲食/營養(yǎng)增補(bǔ)劑的用途，以及用于制備獸醫(yī)產(chǎn)品或飼料的用途。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥中間體與食品添加劑領(lǐng)域，涉及一種新的左旋肉堿藥學(xué)可接受鹽，特別是涉及一種左旋肉堿L-蘋果酸鹽，尤其是左旋肉堿L-蘋果酸二價(jià)金屬鹽，以及該鹽的制備方法與用途。
技術(shù)介紹
隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展 ，人們生活水平的提高，肥胖已經(jīng)成為一個嚴(yán)重的公眾健康問題，近年來全世界肥胖癥患者日益增多，發(fā)達(dá)國家肥胖的患病率高達(dá)20%以上，每年因肥胖死亡的人數(shù)僅次于吸煙，國際肥胖癥大會發(fā)布報(bào)告，全世界因肥胖癥引起的有關(guān)疾病的死亡人數(shù)已超過同期全球餓死的人數(shù)。肥胖癥是受生物、行為、環(huán)境因素共同影響的一種多因素的疾病，并可誘發(fā)嚴(yán)重的糖尿病、心血管病等疾患。因此，它是人類健康長壽的大敵。肥胖癥的治療藥有食欲抑制藥、增加能量消耗的藥物、抑制腸道消化吸收的藥物、胰島素增敏劑、生物肽類及其激動劑或抑制劑等。這些藥物有較多的不良反應(yīng)，例如心臟瓣膜損害、肺動脈高壓和手指壞死、升高血壓、胃腸道功能紊亂、呼吸道感染、頭痛、月經(jīng)失調(diào)、焦慮、易疲勞、腸脹氣、腹痛、腹瀉等，個別患者還可出現(xiàn)低血糖、肝毒性反應(yīng)等。左旋肉堿的減肥效果早在上世紀(jì)90年代已經(jīng)得到美、法、德、日、韓認(rèn)可，2003年被國際肥胖健康組織認(rèn)定為安全無副作用的減肥營養(yǎng)補(bǔ)充品。左旋肉堿是脂肪代謝過程中的一種關(guān)鍵的物質(zhì)，能夠促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入線粒體氧化分解。左旋肉堿是轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸的載體。在長時(shí)間大強(qiáng)度運(yùn)動中，左旋肉堿提高了脂肪的氧化速率，減少了糖原的消耗，同時(shí)也延緩了疲勞。目前，左旋肉堿已經(jīng)廣泛應(yīng)用于食品工業(yè)，如嬰兒奶粉、大眾減肥食品、運(yùn)動員營養(yǎng)品和中老年?duì)I養(yǎng)補(bǔ)劑中以及飼料加工業(yè)中，此外還發(fā)現(xiàn)其有醫(yī)藥方面的療效，心血管疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、高脂血癥、糖尿病、神經(jīng)肌肉疾病等均可通過服用左旋肉堿系列新產(chǎn)品而使病癥得到改善。很多高科技減肥品都把左旋肉堿作為減肥的主要成分之一。左旋肉堿的藥學(xué)可接受鹽與其內(nèi)鹽一樣具有同樣的治療或營養(yǎng)作用，沒有毒性或副作用，目前人們已經(jīng)研發(fā)了幾種左旋肉堿的藥學(xué)可接受鹽，以改善內(nèi)鹽的穩(wěn)定性及易吸潮性。目前已報(bào)道的這些藥學(xué)可接受鹽主要有左旋肉堿酒石酸鹽(參見US 4602039)、左旋肉堿富馬酸鹽(參見US 5703376)、左旋肉堿粘酸鹽(參見US 5952379)、左旋肉堿硝酸鹽(參見CN 101817759A)、左旋肉堿檸檬酸鎂(參見US 5071874)等。但是，左旋肉堿酒石酸鹽仍有較大的吸濕性，相對濕度超過60%會潮解，而且其中的陰離子部分即酒石酸沒有任何治療和營養(yǎng)作用。而左旋肉堿富馬酸鈣(CN101209975)的制備過程中需要冷凍，這在大生產(chǎn)過程中操作不便，增加了生產(chǎn)成本。左旋肉堿硝酸鹽制備時(shí)，L-肉堿與硝酸反應(yīng)放熱，需要小心的控制溫度和速度。鈣、鎂、鋅等元素是人體所必需的元素。兒童長期缺鈣生長發(fā)育緩慢，身體矮小，牙齒不全，小兒頭頂鹵門長期不閉合，易患軟骨病等，骨骼硬度不夠，腿支持不住全身重量以致變彎形成羅圈腿型腿、八字腳型腳等，以及雞胸、駝背、甚至抽筋、易怒、多汗等；青年人缺鈣會導(dǎo)致骨骼生長不良、抽筋、急燥易怒、出血時(shí)凝血差等；中老年缺鈣易發(fā)生骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)增生、四肢無力、抽筋、肩周炎、腰背痛、頭暈、四肢麻木、氣喘、易疲勞、記憶力衰退、動脈硬化、高血壓(血液中鈣濃度降低所致)、冠心病、結(jié)石病、糖尿病、性功能下降、老年癡呆病、身體變矮、易于衰老等。孕婦缺鈣不利于胎兒正常生長、骨骼鈣化、牙齒形成，抽筋等，婦女在妊娠、分娩、產(chǎn)后哺乳期中由于大量消耗鈣，必須及時(shí)補(bǔ)充鈣。婦女在中年易發(fā)生骨質(zhì)疏松，隨時(shí)都有發(fā)生骨折的危險(xiǎn)。鎂攝入不足，吸收障礙、丟失過多等可導(dǎo)致機(jī)體鎂缺乏。鎂缺乏可致神經(jīng)肌肉興奮性亢進(jìn)，抽搐、痙攣等；低鎂血癥患者可有房室性早搏、房顫以及室速與室顫，半數(shù)有血壓升高。鎂缺乏也可導(dǎo)致胰島素抵抗和骨質(zhì)疏松。人體鋅缺乏體征是一種或多種鋅的生物學(xué)功能降低的結(jié)果，嚴(yán)重的先天性鋅吸收不良在人類證明為腸病性肢端性皮炎。這種嚴(yán)重缺鋅引起的皮膚損害和免疫功能損傷，目前并不常見。人類鋅缺乏的常見體征是生長緩慢、皮膚傷口愈合不良、味覺障礙、胃腸道疾患、免疫功能減退等。因此有必要開發(fā)有效的補(bǔ)鈣、補(bǔ)鎂、補(bǔ) 鋅的營養(yǎng)品。目前在我國市場上銷售的鎂、鋅的營養(yǎng)補(bǔ)充劑較少，鈣強(qiáng)化補(bǔ)充劑主要有三種類型無機(jī)鈣強(qiáng)化劑、生物鈣強(qiáng)化劑和有機(jī)鈣強(qiáng)化劑。(I)無機(jī)鈣強(qiáng)化劑(如CaCO3),含鈣量較高，但溶解性差，在機(jī)體內(nèi)吸收需要消耗胃酸，且吸收率低，因此這類鈣補(bǔ)充劑會增加肝腎的負(fù)擔(dān)。(2)生物鈣強(qiáng)化劑(如貝殼粉、珍珠粉、動物骨粉)，除具有與無機(jī)鈣補(bǔ)充劑一樣的難于吸收的缺點(diǎn)外，還普遍存在重金屬(鉛、鎘、汞、鋅)含量超標(biāo)的問題。(3)有機(jī)鈣強(qiáng)化劑(如葡萄糖酸鈣、醋酸鈣)，主要存在鈣含量低和不同程度的毒性問題，如葡萄糖酸鈣，含鈣量僅為8. 9%且不適用于糖尿病人服用；醋酸鈣LD50〈5g/kg，毒性較大，容易導(dǎo)致腎結(jié)石、心臟痙攣、血管和軟組織鈣化。因此，醋酸鈣作為鈣強(qiáng)化劑一直沒能通過美國FDA認(rèn)證。L-蘋果酸鈣與其它補(bǔ)鈣劑作用機(jī)理不同，與上述鈣補(bǔ)充劑相比，它具有明顯的優(yōu)勢，它是一種有機(jī)鈣強(qiáng)化劑，含鈣量約20%，比葡萄糖酸鈣高出一倍還多。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種新的左旋肉堿藥學(xué)可接受鹽，即左旋肉堿L-蘋果酸鹽及其二價(jià)金屬鹽，這種左旋肉堿L-蘋果酸鹽及其二價(jià)金屬鹽不但比左旋肉堿內(nèi)鹽具有適于穩(wěn)定性高、不易吸潮的特點(diǎn)，而且比現(xiàn)有的左旋肉堿藥學(xué)可接受鹽更容易為人體接受，更易參與人體生理代謝，并具有更強(qiáng)的營養(yǎng)及治療作用。本專利技術(shù)所述的一種左旋肉堿L-蘋果酸鹽，其結(jié)構(gòu)式為 ,COOH.,wICOOH OOC., 'V,I OHOH本專利技術(shù)所述的一種左旋肉堿L-蘋果酸鹽為二價(jià)金屬鹽，其結(jié)構(gòu)式為 OOC-.\φ / ... .... - - /H I C00H 'mo 1.2 κ24 i L ’其中，M2+為二價(jià)金屬離子。根據(jù)本專利技術(shù)所述的左旋肉堿L-蘋果酸二價(jià)金屬鹽的進(jìn)一步特征，所述的二價(jià)金屬離子優(yōu)選Ca2+、Mg2+或Zn2+。本專利技術(shù)還提供了一種所述的左旋肉堿L-蘋果酸鹽的制備方法，包括以下步驟 A.將左旋肉堿氯化物溶于甲醇中； B.向氫氧化鈉的甲醇溶液中滴加上述左旋肉堿氯化物的甲醇溶液； C.過濾除去生成的氯化鈉固體； D.再向?yàn)V液中滴加L-蘋果酸的甲醇溶液； E.濃縮反應(yīng)液至干,加入適量丙酮洗漆； F.再加入無水乙醇攪拌，過濾析出的固體，真空干燥即為左旋肉堿L-蘋果酸鹽。本專利技術(shù)還提供了一種所述的左旋肉堿L-蘋果酸二價(jià)金屬鹽的制備方法，包括以下步驟 A.將左旋肉堿內(nèi)鹽溶于水中，加入L-蘋果酸和二價(jià)金屬化合物，其加入量按摩爾比為左旋肉堿L-蘋果酸二價(jià)金屬化合物=1-1. I 1 0. 5，室溫下攪拌反應(yīng)至澄清； B.將反應(yīng)產(chǎn)物減壓濃縮，用丙酮洗滌濃縮物，再加入無水乙醇，過濾析出的固體；優(yōu)選 地，減壓濃縮的溫度不超過70°C ； C.將析出的固體產(chǎn)物進(jìn)行減壓干燥，即得所述的左旋肉堿L-蘋果酸二價(jià)金屬鹽。根據(jù)本專利技術(shù)所述的左旋肉堿L-蘋果酸二價(jià)金屬鹽的制備方法的進(jìn)一步特征，當(dāng)所述的二價(jià)金屬離子是Ca2+時(shí)，所述的二價(jià)金屬化合物是選自Ca(0H)2、CaO或CaC03。根據(jù)本專利技術(shù)所述的左旋肉堿L-蘋果酸二價(jià)金屬鹽的制備方法的進(jìn)一步特征，當(dāng)所述的二價(jià)金屬離子本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種左旋肉堿L？蘋果酸鹽，其特征在于：所述的左旋肉堿L？蘋果酸鹽的結(jié)構(gòu)式為：？？。489636dest_path_image001.jpg

【技術(shù)特征摘要】
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王景成，蘇軍，
申請(專利權(quán))人：廣州市奧海生物科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：