仿生型洛伐他汀納米脂質載體及其制備方法技術

本發明專利技術涉及藥物制劑領域，具體涉及含有洛伐他汀的仿生型納米脂質載體及其制備方法，它采用內源性的脂質材料，將藥物包封于載體中，制成可供靜脈注射用的注射劑。本發明專利技術制備的納米脂質載體生物相容性好，并且可生物降解，毒副作用降低；粒徑較小，分散度高，穩定性好，可長效緩慢地釋放藥物；可以將洛伐他汀藥物與生物活性的脂質載體結合起來發揮協同治療作用，增強藥物治療心血管疾病的療效。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及藥物制劑領域，具體涉及含有洛伐他汀的仿生型納米脂質載體及其制備方法。
技術介紹
洛伐他汀(Lovastatin)屬于他汀類的降血脂藥物，除了能作用于肝細胞，抑制內源性膽固醇合成外，還具有改善內皮功能、抑制血管平滑肌細胞增殖與遷移、誘導平滑肌細胞的凋亡、抗炎、提高斑塊穩定性等作用。1987年，美國FDA批準其作為第一個他汀類調血脂藥物上市。目前臨床上使用的洛伐他汀主要是口服制劑，以片劑和膠囊劑為主，國內也研制了微丸、滴丸、緩控釋片等。 洛伐他汀的結構式如下， ο 7但洛伐他汀水溶性較差(LogP = 4. 5)，口服吸收率僅為31 %，在空腹時減少30%，生物利用度不足5%。口服后于2. I 2. 9小時達到峰濃度，體內消除半衰期為2小時左右，屬于短半衰期藥物。另外，洛伐他汀在服用后會出現腹痛、便秘、胃腸脹氣、肝臟毒性及橫紋肌溶解癥等不良反應。這些為預防用藥以及大多數慢性疾病患者帶來了諸多不便，因此研制一種長效緩釋、低毒副作用、高生物利用度的洛伐他汀制劑將具有廣闊的發展前景，從而為洛伐他汀在緩控釋制劑劑型上提供更多的選擇。2000年以后,在固體脂質納米粒(Solid lipid nanoparticles, SLN)的基礎上出現了新一代的納米脂質載體(Nano-structured lipid carriers,NLC),即以一定比例的液態油或液態脂質與固態脂質混合，克服了固體脂質納米粒的載藥量低、藥物易析出、物理穩定性差等缺點。納米脂質載體不僅具有較高的載藥量，防止或降低貯存過程中藥物的泄露，提高物理穩定性，而且能夠有效地調節藥物的釋放，達到長效、緩釋的效果。傳統的納米脂質載體在制備過程中所使用的某些脂質材料可能會對巨噬細胞產生毒性，而且經常使用膽鹽、泊洛沙姆以及一些其他的離子或非離子型表面活性劑作為乳化劑，可能會產生刺激性、溶血或者其他過敏反應。為了克服上述缺點，本專利技術選用內源性的脂質材料制備納米脂質載體，并且在制備過程中不采用上述表面活性劑。同時本專利技術中所用的脂質材料磷脂、花生四烯酸等，廣泛存在于動植物體內，對機體的正常代謝有重要的調節功能。如磷脂作為血管清道夫，可降低血清膽固醇、甘油三酯含量，預防動脈粥樣硬化，顯著減輕動脈粥樣硬化和心肌缺血等癥狀；花生四烯酸具有酯化膽固醇，增加血管彈性，降低血液粘度，調節血細胞功能等一系列生理活性，對預防心血管疾病等具有重要功效。因此，本專利技術可以將洛伐他汀藥物與生物活性的脂質載體結合起來發揮協同治療作用，增強藥物治療心血管疾病的療效。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種，它是利用磷脂、膽固醇、花生四烯酸等內源性的脂質材料制備得到的納米脂質載體，從而具有穩定、長效、緩釋、低毒副作用、可供靜脈注射等特點，能夠發揮藥物與生物活性的脂質載體的協同治療作用，增強藥物治療心血管疾病的療效。本專利技術所述的洛伐他汀納米脂質載體，其特征在于各組分和質量百分比含量為洛伐他汀，O. 625% -10% ;磷脂，40% -80% ;花生四烯酸，0-10% ;膽固醇油酸酯，10-30% ；三油酸甘油酯，5-20% ;膽固醇，1-10%。 本專利技術的洛伐他汀納米脂質載體可以采用常規的薄膜分散法制備，包括將洛伐他汀與磷脂、花生四烯酸、膽固醇油酸酯、三油酸甘油酯、膽固醇等脂質材料用有機溶劑溶解，減壓旋轉蒸發得到干燥脂質薄膜，再加入緩沖液水合，超聲分散熱初乳，再進行探頭超聲后，過濾除菌即得。本專利技術所述的洛伐他汀納米脂質載體，其中磷脂可以為大豆卵磷脂，蛋黃卵磷脂，二油酰基卵磷脂，二亞油酰卵磷脂，二花生酰卵磷脂，I-棕櫚酰-2-油酰卵磷脂，I-棕櫚酰-2-亞油酰卵磷脂，I-棕櫚酰-2-花生四烯酰卵磷脂，I-棕櫚酰-2- 二十二碳六烯酰卵磷脂，I-硬脂酰-2-亞油酰卵磷脂，I-硬脂酰-2-花生四烯酰卵磷脂，I-硬脂酰-2- 二十二碳六烯酰卵磷脂中的任意一種或任意兩種及兩種以上的混合物。本專利技術所用的有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲醇或乙醇中的任意一種，且制備得到的納米脂質載體無有機溶劑殘留，毒副作用降低。本專利技術所述的緩沖液可以采用pH8. O的氨基丁三醇-鹽酸緩沖液或pH7. 4的磷酸鹽緩沖液中的任意一種。其中PH8. O的氨基丁三醇-鹽酸緩沖液，其組成為氨基丁三醇-鹽酸、氯化鉀、硫代硫酸鈉；pH7. 4的磷酸鹽緩沖液，其組成為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉、硫代硫酸鈉。其特征在于采用生物無毒的電解質配制而成，其中硫代硫酸鈉為抗氧劑。本專利技術所述的制備過程中水合溫度為20_60°C。本專利技術所述的制備過程中探頭超聲的功率為300W、時間為200s。本專利技術制備的洛伐他汀納米脂質載體平均粒徑為IOOnm 200nm，多分散指數(PI)為O. I O. 4，包封率> 90%，載藥量為 3%，Zeta電位為 -30mV。體外釋藥曲線(見圖1、2)表明，以含有O. 5% SDS的PBS溶液作為釋放介質，洛伐他汀溶液劑(50%乙醇溶液)釋放較完全，在24h內釋放99%以上。洛伐他汀納米脂質載體在72h內累計釋放百分率約為50% 60%，證明洛伐他汀納米脂質載體能夠長效、緩慢地釋放藥物。本專利技術產生的有益效果是與已有的洛伐他汀口服制劑相比，本專利技術改善了洛伐他汀口服吸收差，生物利用度低的缺點，提高了洛伐他汀注射液的穩定性，降低毒副作用，能夠實現藥物的長效、緩慢釋放，同時利用磷脂、花生四烯酸等內源性脂質材料，將洛伐他汀制成納米脂質載體，能夠使材料與藥物發揮協同作用，提高洛伐他汀對心血管疾病的療效。附圖說明圖I為洛伐他汀溶液劑及實施例1、2制備的洛伐他汀納米脂質載體的體外釋放曲線圖2為實施例3、4、5制備的洛伐他汀納米脂質載體的體外釋放曲線具體實施例方式本專利技術的具體制備方法，有下列實施實例舉例說明，但本專利技術的保護范圍不局限于此。 實施例I :仿生型洛伐他汀納米脂質載體的制備處方洛伐他汀0.02g大豆卵磷脂0.3g 花生四烯酸0.02g 膽固醇油酸酯0.08g 三油酸甘油酯0.06g膽固醇0.02g 有機相乙醇水合介質PH8.0的氨基丁三醇-鹽酸緩沖液制備工藝稱取處方量的洛伐他汀、大豆卵磷脂、花生四烯酸、膽固醇油酸酯、三油酸甘油酯、膽固醇，用乙醇溶解，減壓旋轉蒸發得到干燥脂質薄膜。加入水合介質于30°C恒溫水浴中水合一小時，超聲分散熱初乳，再進行探頭超聲(300W，200s)，然后用O. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌，裝入無菌瓶中密封保存。制備的洛伐他汀納米脂質載體粒徑為128. 3nm，多分散指數(PI)為O. 246，包封率為91. 62%，載藥量為3. 4%, Zeta電位為-34. 2mV。釋放曲線如圖I所示。實施例2 :仿生型洛伐他汀納米脂質載體的制備處方洛伐他汀0.015g 蛋黃卵磷脂0.25g 花生四烯酸0.03g 膽固醇油酸酯0.08g 三油酸甘油酯0.05g 膽固醇0.03g 有機相氯仿水合介質PH7.4的磷酸鹽緩沖液 制備工藝稱取處方量的洛伐他汀、蛋黃卵磷脂、花生四烯酸、膽固醇油酸酯、三油酸甘油酯、膽固醇，用氯仿溶解，減壓旋轉蒸發得到干燥脂質薄膜。加入水合介質于25°C恒溫水浴中水合一小時，超聲分散熱初乳，再進行探頭超聲(300W，200s)，然后用O. 22 μ m微孔本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種仿生型洛伐他汀納米脂質載體，其特征在于由以下組分及其質量百分比組成：洛伐他汀0.625％～10％，磷脂40％～80％，花生四烯酸0～10％，膽固醇油酸酯10％～30％，三油酸甘油酯5％～20％，膽固醇1％～10％，且采用以下制備步驟：(1)分別稱取處方量的洛伐他汀、磷脂、花生四烯酸、膽固醇油酸酯、三油酸甘油酯、膽固醇，用有機溶劑溶解；(2)減壓旋轉蒸發得到干燥脂質薄膜；(3)加入緩沖液水合一小時，超聲分散熱初乳；(4)再進行探頭超聲；(5)微孔濾膜過濾除菌；(6)裝入無菌瓶中密封保存，即得。

【技術特征摘要】
1.一種仿生型洛伐他汀納米脂質載體，其特征在于由以下組分及其質量百分比組成洛伐他汀O. 625% 10%，磷脂40% 80%，花生四烯酸O 10%，膽固醇油酸酯10% 30%，三油酸甘油酯5% 20%，膽固醇1% 10%，且采用以下制備步驟(1)分別稱取處方量的洛伐他汀、磷脂、花生四烯酸、膽固醇油酸酯、三油酸甘油酯、膽固醇，用有機溶劑溶解；(2)減壓旋轉蒸發得到干燥脂質薄膜；(3)加入緩沖液水合一小時，超聲分散熱初乳；(4)再進行探頭超聲；(5)微孔濾膜過濾除菌；(6)裝入無菌瓶中密封保存，即得。2.根據權利要求I所述的一種仿生型洛伐他汀納米脂質載體及其制備方法，其特征在于選用的磷脂包括大豆卵磷脂，蛋黃卵磷脂，二油酰基卵磷脂，二亞油酰卵磷脂，二花生酰卵磷脂，I-棕櫚酰-2-油酰卵磷脂，I-棕櫚酰-2-亞油酰卵磷脂，I-棕櫚酰-2-花生四烯酰卵磷脂，I-棕櫚酰-2- 二十二碳六烯酰卵磷脂，I-硬脂酰-2-亞油酰卵磷脂...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉建平，王濟，
申請(專利權)人：中國藥科大學，
類型：發明
國別省市：