本發明專利技術涉及經過優化的高純度長春西汀的制備工藝。本發明專利技術以長春胺為原料，經過脫水反應，得到高純度的脫水甲酯中間體，然后經過酯交換反應生直接成長春西??；或者脫水甲酯中間體經堿水解后生成相應的酸，然后將氯化亞砜滴入酸的無水乙醇溶液，酯化反應生成長春西汀。本發明專利技術顯著降低了生產成本，對環境污染小，實驗操作簡單，產物易分離純化，產品純度高達99.8％以上。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及經過優化的高純度長春西汀的制備工藝。
技術介紹
長春西汀(Vinpocetine)是從夾竹桃科小蔓長春花中提取的Π引哚生物堿長春胺(I)經結構改造所得衍生物。長春西汀具有多種有益于心腦血管、血液循環等系統的藥理作 用，它可以促進腦部葡萄糖和氧的攝取和利用，增加ATP，減少缺血缺氧時乳酸的生成；防止腦細胞興奮中毒性死亡(興奮性氨基酸導致的過度的受體興奮)；減輕腦缺氧損害，保護神經元；防止腦、肝臟、肌肉組織和其他部位的缺血性損害；減輕衰老性腦功能障礙；促進血管舒張，改善血液循環；提高紅細胞的變形能力；增加心輸出量和備器官的營養血流；改善血液中脂蛋白構成；提聞紅細胞的變形能力。臨床上已廣泛用于缺血性聞血壓腦病、腦動脈硬化、腦局部缺血、間歇性腦血流供應不足、腦血管痙攣、早期腦動脈內膜炎、腦栓塞、腦血栓形成、眩暈、失語、美尼爾綜合征等疾病的治療，并有改善記憶力、視力和老年聽力等作用。國外專利DE10311850A1報道了以長春胺為原料，以N-甲基吡咯烷酮為溶劑，經氯化亞砜脫水，得到脫水產物，后者再經乙醇鈉酯交換反應得到長春西汀。本專利技術的專利技術人發現，在上述工藝的脫水反應中，溶劑N-甲基吡咯烷酮不僅價格高，而且不易除去，易殘留。同時，反應后所得產物顏色很深，需用活性碳脫色，后處理過程繁瑣，其所得中間體純度也僅為95%，雜質帶入下步反應，影響最終產物的純度和質量。國外專利US4870178A報道了以長春胺酸為原料，乙腈作溶劑，2_氟-1，3，5_三硝基苯作催化劑，以92%的收率合成得到長春西汀。上述方法收率很高，但催化劑非常難得，較難實現工業化，且用乙腈作溶劑毒性很大，不環保。中國專利CN102702191、CN102702192披露第一步脫水反應中使用甲苯作溶劑，反應加熱，反應后需蒸餾除去，第二步酯交換反應中加入了數倍量的醇鈉，反應后需用酸中和。長春西汀在乙酸乙酯中溶解度低，故后處理又要用大量的乙酸乙酯萃取，工藝復雜，后處理繁瑣。中國專利CN1058966、CN102040606用長春胺酸與乙醇酯化，除了使用2_4倍質量的陽離子交換樹脂，反應還需加入3-5倍質量的濃硫酸。上述方法使用大量濃硫酸，對設備腐蝕嚴重，三廢較大，造成環境污染較嚴重，產品后處理過程繁瑣，其所得產品純度也僅有99. 0%。MeO2C EtEtO2C Et長春胺長春西汀
技術實現思路
本專利技術對長春西汀的合成工藝進行優化改進，選取廉價易得的溶劑和試劑，通過控制原料長春胺的質量標準、反應條件和反應試劑的含水量等因素，顯著降低了生產成本，對環境污染小，實驗操作簡單，產物易分離純化，產品純度高達99. 8%以上。本專利技術以長春胺為原料，經過脫水反應，得到高純度的脫水甲酯中間體Apovincamin，然后經過酯交換反應生直接成長春西汀(合成路線一)；或者脫水甲酯中間體Apovincamin經堿水解后生成相應的酸,然后將氯化亞砜滴入酸的無水乙醇溶液，酯化反應生成長春西汀(合成路線二)。反應路線如下權利要求1.高純度長春西汀的制備工藝，其特征在于以長春胺為原料，經過脫水反應，得到脫水甲酯中間體，然后經過酯交換反應生直接成長春西?。换蛘呙撍柞ブ虚g體經堿水解后生成相應的酸，然后用氯化亞砜進行酯化反應，生成長春西汀，純度為99. 8%以上。2.根據權利要求I的制備工藝，其特征在于以長春胺為原料，以DMF作溶劑，SOCl2或三氯氧磷為脫水劑，進行脫水反應，得到脫水甲酯中間體；在絕對無水乙醇和乙醇鈉溶液中回流進行酯交換，得到長春西汀。3.根據權利要求I的制備工藝，其特征在于以長春胺為原料，以DMF作溶劑，SOCl2或三氯氧磷為脫水劑，進行脫水反應，得到脫水甲酯中間體；在氫氧化鈉的乙醇水溶液中進行堿水解，得到脫去羥基的長春胺酸；將該產物與無水乙醇溶劑混合，滴加SOCl2進行酯化反應，得到產物長春西汀。4.根據權利要求2的制備工藝，其特征在于以長春胺為原料，以2-5倍量的DMF作溶齊[J，I. 1-2倍當量SOCl2或三氯氧磷為脫水劑，在O度至室溫條件下，反應O. 5-5小時，TLC和HPLC跟蹤反應，原料消失后，加水淬滅，再加堿中和,析出固體,得脫水甲酯中間體，無需重結晶，可直接用于下步反應； 以該脫水甲酯中間體為原料，在絕對無水乙醇和乙醇鈉溶液中回流反應2-8小時進行酯交換，TLC和HPLC跟蹤反應直至原料消失；冷卻，析出晶體，得粗品，用乙醇重結晶，得到長春西汀。5.根據權利要求3的制備工藝，其特征在于以長春胺為原料，以2-5倍量的DMF作溶齊[J，I. 1-2倍當量SOCl2或三氯氧磷為脫水劑，在O度至室溫條件下，反應O. 5-5小時，TLC和HPLC跟蹤反應，原料消失后，加水淬滅，再加堿中和,析出固體,得脫水甲酯中間體，無需重結晶，可直接用于下步反應； 以該脫水甲酯中間體為原料，在氫氧化鈉的乙醇水溶液中加熱水解，再酸化析出固體，得到脫去羥基的長春胺酸； 將該酸產物與無水乙醇溶劑混合冷至-10-10度，滴加I. 1-2倍當量SOCl2完畢，再慢慢升高溫度攪拌，TLC和HPLC跟蹤反應直至原料消失，加冰水淬滅，再加堿中和，析出固體，得到產物長春西汀，用乙醇重結晶。全文摘要本專利技術涉及經過優化的高純度長春西汀的制備工藝。本專利技術以長春胺為原料，經過脫水反應，得到高純度的脫水甲酯中間體，然后經過酯交換反應生直接成長春西??；或者脫水甲酯中間體經堿水解后生成相應的酸，然后將氯化亞砜滴入酸的無水乙醇溶液，酯化反應生成長春西汀。本專利技術顯著降低了生產成本，對環境污染小，實驗操作簡單，產物易分離純化，產品純度高達99.8％以上。文檔編號C07D461/00GK102936247SQ20121050908公開日2013年2月20日 申請日期2012年12月4日 優先權日2012年12月4日專利技術者劉蘇友, 馬大友, 秦粼, 陳正收 申請人:孫新鵬本文檔來自技高網...
【技術保護點】
高純度長春西汀的制備工藝，其特征在于：以長春胺為原料，經過脫水反應，得到脫水甲酯中間體，然后經過酯交換反應生直接成長春西汀；或者脫水甲酯中間體經堿水解后生成相應的酸，然后用氯化亞砜進行酯化反應，生成長春西汀，純度為99.8％以上。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：劉蘇友，馬大友，秦粼，陳正收，
申請(專利權)人：孫新鵬，
類型：發明
國別省市：
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