本發明專利技術公開了阿森納平馬來酸鹽的晶型、制備方法及其藥物組合物。所述的阿森納平馬來酸鹽的晶型A和B晶型穩定，微粉化性能強，微粉化后在水體系中具有良好的溶出度，適合與常規藥用輔料制成藥物組合物，用于制備具有優良溶出度的口服固體制劑。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及阿森納平馬來酸鹽的晶型、制備方法及其藥物組合物，具體涉及一種阿森納平馬來酸鹽的新晶型A和B、制備方法及其藥物組合物。該新晶型A和B晶型穩定，微粉化性能強，適合與常規藥用輔料組成組合物，用于制造具有優良溶出度的口服固體制劑。
技術介紹
阿森納平馬來酸鹽(asenapine maleate)是一種具有中樞神經系統抑制活性、抗組胺和抗5-羥色胺活性的化合物，化學名稱為反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-IH-二苯并-氧雜環庚三烯并吡咯馬來酸鹽。研究已經證實阿森納平馬來酸鹽是一種廣譜高效的5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的拮抗劑，具有較強的抗精神病活性，并且可以用于治療抑郁癥?！に幬锏木秃土接绊懰幬锏娜芙庑浴⑷艹龆鹊壤砘再|，進而會影響藥物的生物利用度和藥效學參數。中國專利技術專利CN1079670C公開了一種舌下或口腔給藥的含有阿森納平馬來酸鹽的藥物組合物，以舌下或口腔給藥方式給藥。由于該藥物溶解于唾液中，從而其粒徑很重要。當藥物顆粒微小時，僅需花費短時間就可以達到高濃度水平。由此說明原料藥的較小的粒徑和快速的溶解速率尤為重要。中國專利技術專利CN1861604A公開了一種阿色那品馬來酸鹽的晶型，其實施例16公開了一種含有阿森納平馬來酸鹽斜方晶的藥物組合物，該組合物通過將阿森納平馬來酸鹽微粉化的斜方晶加入到明膠/甘露醇水溶液中，并冷凍升華冰以獲得凍干片，采用特殊制劑工藝，以提本品的溶解速率，說明該斜方晶溶解速率低，不利于舌下給藥。同時該專利還公開了從乙醇水混合溶液中制備該斜方晶型的方法，并在純乙醇溶液中制備單斜晶。為獲得斜方晶型，將阿森納平馬來酸鹽溶于乙醇/水混合溶液中，冷卻后攪拌72h后，至-10°C再攪拌數小時，或者緩慢冷卻至室溫，加入斜方晶種后，在20±5°C下冷卻48±6h。該工藝重結晶時間長，且需冷卻至-10°C，能耗大，成本高；工藝條件要求較為嚴格，且所制備的單斜晶型和斜方晶型穩定較差，在一般的保存條件下，二者存在相互轉化，給制藥工程帶來不確定性，存在較大的缺陷。同時，通過其實施例2和例3，發現該結晶工藝要求苛刻，無法重復試驗結果。且該專利在實施例9 15中還進一步公開了該斜方晶進行微粉化后d95<30 μ m，可粉碎性能低，溶解速率慢。單斜晶微粉化后無法獲得高多晶純度的藥物物質，單斜晶物理穩定性差。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題在于提供一種阿森納平馬來酸鹽的新晶型A和B、制備方法及其藥物組合物，該新晶型A和B晶型穩定，微粉化性能強，適合與常規藥用輔料制成藥物組合物，用于制備具有優良溶出度的口服固體制劑，該制劑脆碎度小，宜攜帶。本專利技術的新晶型A和B制備方法操作簡單，動能要求低，周期短，重復性強等優點。本專利技術的阿森納平馬來酸鹽的新晶型A，用Cu-Ka射線得到的粉末X_射線衍射圖譜在 2 Θ 反射角值為 10·0±0· I °，12·0±0·1°，15·1±0·1°，19·9±0·1°和30. 4±0. 1°處有特征峰，特別是在2 Θ反射角值為10. 0±0. I °，10. 6±0. 1°，12·0±0·1 °，15·1±0·1 °，19·9±0·1 °，22·2±0·1 °，24·3±0·1 °，25·2±0·1 °，25. 9±0. 1°，30. 4±0. 1° 處 有特征峰。本專利技術的阿森納平馬來酸鹽的新晶型B，用Cu-Ka射線得到的粉末Χ_射線衍射圖譜在 2 Θ 反射角值為 6. 6±0. I °，18. 6±0. 1°，27. 4±0. 1° 和 28. 0±0. 1° 處有特征峰，特別是在 2 Θ 反射角值為 6. 6±0. 1°，9. 3±0. 1°，13. 2±0. 1°，15. 0±0. 1°，16·8±0·Γ，18·6±0·Γ，20·1±0·Γ，21·2±0·Γ，27·4±0·1。，28·0±0·Γ 處有特征峰。本專利技術的阿森納平馬來酸鹽的新晶型A采用溶劑結晶法制備，使用工業上常用的無毒混合溶劑無水乙醇/正庚烷、無水乙醇/石油醚、或者無水乙醇/乙醚即可，室溫或冷藏，即可制得，條件安全、穩定。具體步驟如下I)將阿森納平馬來酸鹽IOOg溶解于60°C至回流的無水乙醇溶液中，無水乙醇用量為 400ml 500ml ；2)自然冷卻至室溫，加入η-庚烷、石油醚或乙醚溶液，攪拌IOmin 10h，其中η-庚烷、石油醚或乙醚溶液的加入量為40ml IOOml ；3)靜置析晶，過濾，濾餅用無水乙醇/正庚烷、無水乙醇/石油醚，或無水乙醇/乙醚混合溶液淋洗；4)30°C 80°C真空干燥5 24h，即得。本專利技術的阿森納平馬來酸鹽新晶型B采用溶劑結晶法制備，僅使用工業上常用的無毒溶劑無水乙醇室溫冷藏至析晶完全，即可制得，產品安全，條件安全、穩定。具體步驟如下I)將阿森納平馬來酸鹽IOOg溶解于60°C至回流的無水乙醇溶液中，無水乙醇用量為 200ml 500ml ；2)自然冷卻至室溫，靜置析晶；3)過濾，濾餅用無水乙醇淋洗；4)30°C 80°C真空干燥5 24h，即得。本專利技術的阿森納平馬來酸鹽新晶型A是熔點范圍為125. (TC 127. 5°C的特定的多晶型，新晶型B是熔點范圍為138. 5 140. (TC的特定的多晶型。通過紅外光譜法(IR)、差示掃描量熱法(DSC)、X-射線粉末衍射圖譜(XRD)等多種方法對它們進行表征(參看圖1、2、3、4和6、7、8、9)，結果表明本專利技術的阿森納平馬來酸鹽新晶型A和B區別于現有文獻報道的單斜晶型和斜方晶型。用激光衍射法測定本專利技術的阿森納平馬來酸鹽新晶型A和B結晶的粒度分布(參看圖5、10)。結果表明新晶型A微粉化后D(a5) < 7ym, D(0.9) < 15 μ m，可粉碎性強；且新晶型A微粉化后，可獲得高多晶純度的藥物物質(包含10%或更少的另一種晶型，5%或更少的另一種晶型，或不可檢測的另一種晶型)。新晶型B微粉化后D(ci.5) < 7 μ m, D(0 9)<15 μ m，可粉碎性強；微粉化后，新晶型B可獲得高多晶純度的藥物物質(包含10%或更少的另一種晶型，5%或更少的另一種晶型，或不可檢測的另一種晶型)。對本專利技術的阿森納平馬來酸鹽新晶型A和B進行紅外光譜法(IR)分析。結果表明，新晶型 A 在 3403±2011'2953±2011'2586±2011'1701±2011'1575±2011'1480 ± 2m—1,1383 + 2cm—1、1361 土 2cm—1,1279 + 2cm—1,1240 + 2cm—1、1181 土 2cm—1,865 + 2cm—1 處有特征峰；新晶型 B 在 3421±2011'3032±2011'2444±2011'1700±2011'1617±2011'1582 ± 2ΠΓ1,1479 + 2cm_1,1352 + 2cm_1,1280 + 2cm_1,1270 + 2cm_1、867 ± 2cm_1 處有特征峰。對本專利技術的阿森納平馬來酸鹽新晶型A和B結晶進行熱分析表征。差示掃描量(DSC)測定表明，新晶型A可由特征在125°C附近的吸熱轉變峰進行表征，新晶型B可由特征在140°C附近的吸熱轉變峰進行表征。熱重分析(TG)表本文檔來自技高網...
【技術保護點】
阿森納平馬來酸鹽的晶型A和B，其特征在于，用Cu?Kα射線得到的粉末X?射線衍射圖譜，晶型A在2θ反射角值為10.0±0.1°，12.0±0.1°，15.1±0.1°，19.9±0.1°和30.4±0.1°處有特征峰；晶型B在2θ反射角值為6.6±0.1°，18.6±0.1°，27.4±0.1°和28.0±0.1°處有特征峰。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：唐開勇，肖鋒，方通，單園園，張白金，呂偉，潘俊芳，
申請(專利權)人：上海華拓醫藥科技發展股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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