本發(fā)明專利技術(shù)提供一種利用聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法，包括通過(guò)離子交換將硼氫陰離子接枝到離子交換樹(shù)脂上制備聚合物還原劑，適當(dāng)處理后用該還原劑處理紅霉素亞胺醚得到阿奇霉素關(guān)鍵中間體9-脫氧-α-氮雜-9a-類紅霉素A。本發(fā)明專利技術(shù)制得的中間體不含類紅霉素A的硼化物，減少了操作步驟避免了藥物損失。本發(fā)明專利技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于收率高、品質(zhì)好、操作簡(jiǎn)便。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法，屬藥物中間體合成
技術(shù)介紹
阿奇霉素(Azithromycin)CAS :83905-01-5 化學(xué)名稱(2R, 3S, 4R, 5R, 8R, IOR,I IR, 12S, 13S, 14R) -13- ~2~ 乙基-3，4, 10- 二輕基-3，5, 6, 8, 10, 12, 14b 甲基 _11_ 氧]-I-氧雜-6-氮雜環(huán)十五烷-15酮，為第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥，通過(guò)阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過(guò)程，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成而殺滅細(xì)菌。對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、部分革蘭氏陰性菌、厭氧菌、支原體、螺旋體、衣原體均有較強(qiáng)抗菌作用，對(duì)呼吸道感染療效顯 著。阿奇霉素生物利用度高、體內(nèi)抗菌活性強(qiáng)、組織滲透性強(qiáng)、效顯著、安全性及耐受性好，人體藥物動(dòng)力學(xué)表明阿奇霉素生物半衰期非常長(zhǎng)，具有很好的臨床使用價(jià)值。阿奇霉素合成過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵中間體為9-脫氧-α -氮雜-9a_類紅霉素A，該中間體是由紅霉素A6，9亞胺醚和紅霉素A9，11亞胺醚經(jīng)還原加氫制得。目前使用的還原方法主要有兩種，方法(I)催化加氫，方法(2)硼氫化鉀化學(xué)還原。方法(I)需要高溫、高壓且使用貴金屬催化劑，設(shè)備投資大，生產(chǎn)成本高且易破壞分子結(jié)構(gòu)；方法(2)反應(yīng)條件較溫和，但是還原產(chǎn)物主要為目標(biāo)產(chǎn)物的硼酸酯，需要在酸性條件下水解后得到目標(biāo)產(chǎn)物，水解過(guò)程中目標(biāo)產(chǎn)物發(fā)生降解；且水解操作前后需要將硼酸酯在水相和有機(jī)相間萃取轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致藥物損失。本專利技術(shù)參考國(guó)內(nèi)外聚合物支載硼氫陰離子交換樹(shù)脂的研究成果，創(chuàng)造性地將該方法用于紅霉素A亞胺醚的還原。通過(guò)離子交換先將硼氫陰離子接枝在聚合物上，使得還原劑只提供活潑氫與亞胺醚反應(yīng)而不與還原物結(jié)合生成硼酸酯，在合適的操作條件下一步還原即得到目標(biāo)產(chǎn)物避免了水解引發(fā)的酸性降解和萃取引起的藥物損失。本方法簡(jiǎn)化了還原反應(yīng)的操作步驟，縮短了產(chǎn)品加工時(shí)間，離子交換樹(shù)脂可循環(huán)利用，可上柱反應(yīng)易于工業(yè)化。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是避免紅霉素A亞胺醚在化學(xué)還原反應(yīng)過(guò)程中生成硼酸酯，簡(jiǎn)化主反應(yīng)操作步驟、減少藥物損失、提高收率。本專利技術(shù)的目的可通過(guò)如下技術(shù)措施來(lái)實(shí)現(xiàn) 本專利技術(shù)提供了一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑合成紅霉素中間體的方法 (O聚合物還原劑的制備取強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂加入6mol/L氫氧化鈉溶液中浸泡24小時(shí)；濾出樹(shù)脂，用去離子水沖洗至PH=8 ;加入lmol/L硼氫化鉀溶液中攪拌下交換10小時(shí)，濾出樹(shù)脂并用去離子水沖洗，然后依次用乙醇、二氯甲烷沖洗樹(shù)脂，沖洗完成得聚合物硼氫硼氫陰離子還原劑備用。(2)紅霉素A亞胺醚還原將紅霉素A亞胺醚二氯甲烷溶液降溫至0-10°C，攪拌下投入處理后的離子交換樹(shù)脂，保溫反應(yīng)12小時(shí)；濾出樹(shù)脂，(或?qū)㈦x子交互樹(shù)脂裝柱，將低溫二氯甲烷溶液泵入反應(yīng)柱，打循環(huán)12小時(shí))并用二氯甲烷沖洗，沖洗液與濾液合并，得到目標(biāo)產(chǎn)物二氯甲烷溶液可直接進(jìn)行下一步合成。(下一步反應(yīng)需要在無(wú)水鹵代烷溶液中進(jìn)行) (3)離子交換樹(shù)脂的再生濾出的離子交換樹(shù)脂先用乙醇沖洗，然后用去離子水沖洗后重新投入6mol/L氫氧化溶液浸泡24小時(shí)即可用于支載硼氫陰離子。本專利技術(shù)中的離子交換樹(shù)脂優(yōu)選為強(qiáng)堿性季銨型陰離子交換樹(shù)脂如711#、717#(中國(guó)牌號(hào))。本專利技術(shù)中氫氧化鈉溶液濃度優(yōu)選為3_8mol/L。 本專利技術(shù)中離子交換樹(shù)脂用氫氧化鈉處理時(shí)間優(yōu)選為12-36小時(shí)。本專利技術(shù)中硼氫化鉀溶液的濃度優(yōu)選為O. 3-2 mol/L。本專利技術(shù)中離子交換樹(shù)脂用硼氫化鉀溶液離子交換的時(shí)間優(yōu)選為8-15小時(shí) 本專利技術(shù)中紅霉素A亞胺醚的溶液溶劑優(yōu)選為二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮 本專利技術(shù)中紅霉素A亞胺醚溶液濃度優(yōu)選為O. 1-0. 5mol/L。本專利技術(shù)中交換樹(shù)脂的用量?jī)?yōu)選為與紅霉素A亞胺醚重量比I. 2-2. 5 (以樹(shù)脂干重計(jì)) 本專利技術(shù)中還原時(shí)溫度控制優(yōu)選為0_20°C。本專利技術(shù)中還原操作時(shí)間優(yōu)選為5-18小時(shí)。本專利技術(shù)合成的中間體無(wú)硼酸酯雜質(zhì)、無(wú)酸解產(chǎn)物，中間體含量高，反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)產(chǎn)物容易分離宜于工業(yè)化生產(chǎn)。本專利技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于提高了產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率、避免了硼酸酯及酸解產(chǎn)物的生成，主反應(yīng)操作時(shí)間短避免了水解及萃取轉(zhuǎn)相操作減少了藥物損耗，離子交換樹(shù)脂可循環(huán)利用。具體實(shí)施例方式 實(shí)施實(shí)例I. 在500ml燒瓶中加入150ml紅霉素A亞胺醚(18g)二氯甲烷溶液，降溫至0_10°C，攪拌下加入40g (以干重計(jì))交換后的樹(shù)脂，保溫反應(yīng)12小時(shí)，用砂芯漏斗濾出樹(shù)脂并用50ml 二氯甲烷溶液沖洗，50°C真空濃縮得還原物17. 3g。實(shí)施實(shí)例2.(硼鉀還原-水解法) 在500ml燒瓶中加入150ml紅霉素A亞胺醚二氯甲烷溶液(同實(shí)例I同一次制得)，降溫0-10°C，攪拌下緩慢滴加硼氫化鉀溶液(2mol/L)40ml，保溫10小時(shí)，用氫氧化鈉溶液調(diào)PH至11分去水層；在500ml燒瓶中加入150ml水，攪拌溶解多元醇并降溫0_10°C，加入二氯甲烷層并調(diào)節(jié)PH值至4. 5攪拌O. 5小時(shí)，調(diào)節(jié)PH值11分去水相，二氯甲烷相50°C真空濃縮得還原物17g。樣品采用中國(guó)藥典2010版阿奇霉素相關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法測(cè)定。各實(shí)例樣品分析結(jié)果如下表權(quán)利要求1.一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法包括取強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂加入氫氧化鈉溶液中浸泡；濾出樹(shù)脂，用去離子水沖洗至pH=8 ;加入lmol/L硼氫化鉀溶液中攪拌下交換約10小時(shí)，濾出樹(shù)脂并用去離子水沖洗，然后依次用乙醇、二氯甲烷沖洗樹(shù)脂，沖洗完成得聚合物硼氫陰離子還原劑；將紅霉素A亞胺醚溶液降溫至0-10°C，攪拌下投入處理后的離子交換樹(shù)脂，保溫反應(yīng)12小時(shí)；濾出樹(shù)脂，(或?qū)㈦x子交互樹(shù)脂裝柱，將低溫溶液泵入反應(yīng)柱，打循環(huán)12小時(shí))并用溶劑沖洗，沖洗液與濾液合并，得到目標(biāo)產(chǎn)物溶液；濾出的離子交換樹(shù)脂先用乙醇沖洗，然后用去離子水沖洗后重新投入氫氧化鈉溶液浸泡即可再用于支載硼氫陰離子。2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法，其特征在于選用的樹(shù)脂為強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂。3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法，其特征在于所用的氫氧化鈉溶液濃度為3-8mol/L。4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法，其特征在于硼氫化鉀溶液的濃度為O. 3-2 mol/L。5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法，其特征在于紅霉素A亞胺醚溶液的溶劑為有機(jī)溶媒，溶劑包括而不限于二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮。6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法，其特征在于紅霉素A亞胺醚溶液濃度范圍為O. 1-0. 5mol/L。7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法，其特征在于交換樹(shù)脂的用量?jī)?yōu)選為與紅霉素A亞胺醚重量比I. 2-2. 5 (以樹(shù)脂干重計(jì))。8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法，其特征在于還原時(shí)溫度控制優(yōu)選為0-20°C。9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法：包括取強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂加入氫氧化鈉溶液中浸泡；濾出樹(shù)脂，用去離子水沖洗至pH=8；加入1mol/L硼氫化鉀溶液中攪拌下交換約10小時(shí)，濾出樹(shù)脂并用去離子水沖洗，然后依次用乙醇、二氯甲烷沖洗樹(shù)脂，沖洗完成得聚合物硼氫陰離子還原劑；將紅霉素A亞胺醚溶液降溫至0?10℃，攪拌下投入處理后的離子交換樹(shù)脂，保溫反應(yīng)12小時(shí)；濾出樹(shù)脂，（或?qū)㈦x子交互樹(shù)脂裝柱，將低溫溶液泵入反應(yīng)柱，打循環(huán)12小時(shí)）并用溶劑沖洗，沖洗液與濾液合并，得到目標(biāo)產(chǎn)物溶液；濾出的離子交換樹(shù)脂先用乙醇沖洗，然后用去離子水沖洗后重新投入氫氧化鈉溶液浸泡即可再用于支載硼氫陰離子。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李凡華，王文慧，孫洋濤，張?jiān)式?/a>，王興路，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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