一種用于治療表皮過度增殖疾病的藥物組合物及其制劑制造技術

本發明專利技術屬于藥學領域，涉及一種用于治療表皮過度增殖疾病的藥物組合物及其制劑。本發明專利技術的藥物組合物，含有以下成分：卡泊三醇0.001～0.01%（W/W）、他扎羅汀0.05～2%（W/W）、腎上腺皮質激素類藥物0.05～2%（W/W）。

【技術實現步驟摘要】
一種用于治療表皮過度增殖疾病的藥物組合物及其制劑
本專利技術屬于藥學領域，涉及一種用于治療表皮過度增殖疾病的藥物組合物及其制劑。
技術介紹
表皮過度增殖疾病是指通過高于正常水平的表皮細胞增殖并且通常還通過異常的分化來表征的一組疾病和病癥。銀屑病是典型的表皮過度增殖疾病，其為一種以表皮KC 過度增殖和粒細胞浸潤為特征的慢性炎癥性皮膚病，癥狀的嚴重程度不等，從較小的局部斑塊累及全身。臨床上分為尋常型、膿包型、關節病型及紅皮病型四種類型，其中尋常型為臨床上最常見的一型。此病影響到29Γ3%的總人口，是全球最為常見的自身免疫疾病之一， 各種年齡均可發病，但以青壯年發病者較多。女性發病較早，平均發病年齡為24. 6歲，男性為28歲。男女比例為1. 5比I。銀屑病的發病機制至今仍不清楚，其主要組織病理特征是炎癥細胞浸潤、角質形成細胞過度增生、新生血管形成。TNF-α是一種促炎癥細胞因子，廣泛存在于銀屑病患者的皮損表皮及真皮血管周圍浸潤的炎性細胞中，其水平與銀屑病的嚴重程度呈正相關。新生血管形成是銀屑病的另一重要病理特征，VEGF是目前發現的作用最強的促血管生成因子， VEGF通過誘導真皮微血管通透性增高及對炎癥細胞、內皮細胞的化學趨化作用和血管生成作用，可以加重銀屑病皮損處的炎癥反應，促進銀屑病的病理過程。外周血中的相關指標水平可因為銀屑病而發生變化1、可溶性細胞間粘附因子-1 (sICAM-1), ICAM-1屬于免疫球蛋白超家族成員，在炎癥反應中介導細胞間的粘附作用，并參與白細胞的跨膜作用。有研究結果顯示銀屑病患者與健康對照者的sICAM-1平均水平有顯著性差異，P=O. 02，sICAM-1水平和患者病情平行，與PASI相關。2、可溶性E-選擇蛋白(SE-選擇蛋白)，E-選擇蛋白可出現于許多系統性疾病中，如糖尿病、系統性紅斑狼瘡、硬皮病。Bonifati等的研究顯示患者血清中可溶性E-選擇蛋白水平比正常對照組顯著升高(P=O. 026)，且與病情相平行，和 PASI相關。3、可溶性白介素II受體(SIL-2R)，已知細胞免疫在銀屑病的發病過程中起重要作用，T淋巴細胞活性增高，T細胞的活性產物SIL-2R可在銀屑病患者血清中升高。研究亦顯示SIL-2R水平與疾病嚴重程度平行，與PASI相關。4、外·周血紅細胞膜上環磷腺苷(cAMP) 依賴的蛋白激酶(PKA)缺陷，cAMP可能是細胞生長和分化的調節者，銀屑病患者cAMP依賴的PKA缺陷，表達在成纖維細胞和紅細胞膜上，提示銀屑病患者cAMP依賴的蛋白激酶信號傳導系統缺陷。Raynaud測定了銀屑病患者中紅細胞膜上蛋白激酶調節亞基和AMP類似物的結合力，與健康對照組有顯著差異(P〈0. 001)，且與病情的輕重呈反平行關系，和PASI相關。4、內皮素I (ET-1)，ET-1是角朊細胞最重要的自分泌生長因子，還參與白細胞的趨化作用及新生血管的形成。研究顯示患者血清中ET-1較健康對照高(P=O. 04)，且和PASI相關。此外，銀屑病患者存在微循環障礙已被肯定，已知有微循環障礙的疾病都同時伴有全血和血漿粘度的明顯增高。因此測定血液流變學指標變化也能反映銀屑病的發病程目前，銀屑病的治療目標是清除皮膚損害并預防復發。局部給藥糖皮質激素類藥物，特別是氯倍他索和倍他米松是大多數輕至中度銀屑病患者的基礎治療藥物。其它常用的銀屑病局部治療用藥物包括Ieo制藥公司的鈣泊三醇、Allergan公司的他扎羅汀等維生素A類物質和Warneer Chilcott公司的I丐泊三醇-倍他米松復合制劑等。對使用局部用藥物治療未獲適當響應的中度銀屑病患者，光療法是一種經濟、有效的治療選擇。不過，進行光療法需要患者頻繁就診，且每次就診時在診所中逗留較長時間，治療依從性非常重要。 若患者的銀屑病對局部用藥物和光療法治療都無適當響應或疾病累及皮膚已十分廣泛，則需及時改用全身用藥物。傳統口服用銀屑病治療藥物主要有類維生素A類物質、甲氨蝶呤、 環孢素和阿西曲汀等，它們對治療銀屑病有效并具有使用簡便和價格低廉的優勢，但對肝、 腎和骨髓的毒性較大并存在致畸性，實際應用受到一定的限制。與傳統全身用藥物相比， 能夠特異性地靶向免疫系統的生物制劑因具有更好的安全性和耐受性，所以適于用作更長期的銀屑病治療藥物。歐美至今已批準了 6種銀屑病治療用生物制劑。其中Astellas和 Biogen兩公司的阿來西普及Genentech、Roche和Merck Serono三公司的依發珠單抗革巴向與銀屑病發病機制相關的T細胞，但由于療效差，目前臨床應用已大為減少。依發珠單抗還因被發現會提高進行性多灶性腦白質病風險，于2009年初正式退出了市場。Abbott公司的阿達目單抗，AmgeruWyeth和武田藥品工業三公司的依他西普及Centocor Ortho生物技術和Schering Plough兩公司的英芙昔單抗都能選擇性的抑制關鍵前炎癥性細胞因子腫瘤壞死印字的活性。另一個TNF抑制劑是UCB公司的培格塞托珠單抗在II期試驗中顯示對銀屑病治療有很好的療效，不過，也許是尚未發現與已獲準治療銀屑病的其它TNF抑制劑的差別優勢，培格塞托珠單抗自2007年起沒有再進行用于銀屑病的臨床研究。Centocor Ortho生物技術和Janssen-Cilag兩公司的烏特津單抗是迄今已獲準治療銀屑病的第6種生物制劑。但目前長期安全性還不清楚。生物制劑價格昂貴且存在長期安全性隱憂，難以實際廣泛應用。他扎羅汀是第一個受體選擇性、第三代芳香維A酸類藥物，通過活化細胞核受體調節基因轉錄引發生物 學作用。其為前體藥，不與維A酸核受體結合，其活性代謝產物與二種維A酸受體(RAR- β ；RAR- y )有高度親合力并激活靶受體，但不與任何維A酸X受體 (RXRs)結合。特殊的受體選擇性使生物學介導途徑專一，避免了較廣泛的藥理作用而引起的副作用。他扎羅汀調節角質形成細胞的分化異常，改善角質形成細胞的過度增殖，促進炎癥消退，用藥后下調細胞分化標志物，從而降低過度分化；抑制細胞增生標志物；降低炎癥標志物的表達；上調他扎羅汀誘導基因從而發揮抗增生作用。其副作用在于產生輕、中度皮膚刺激作用，如瘙癢、灼熱感、紅斑、脫屑、干燥，這些反應與用藥劑量、劑型有關，不持久，可耐受，長期、大量服用可致畸。卡泊三醇是維生素D3體內活性代謝產物骨化三醇的類似物，系1987年由丹麥利昂制藥公司合成，其主要作用是通過與角質形成細胞內的核受體結合，調節角質形成細胞的增殖與分化，即抑制細胞增殖，促進細胞分化；對免疫系統具有明顯的免疫抑制作用，通過調節角質形成細胞和淋巴細胞(主要是前者)而影響細胞因子的產生和釋放，能夠抑制皮膚細胞(角朊細胞)增生和誘導其分化，從而使銀屑病皮損的增生及分化異常得以糾正。經皮吸收率很低，只有1%_5%，因此使用劑量較大，而其主要副作用為對皮損周圍的刺激癥狀，表現為皮膚燒灼感、瘙癢、紅斑、脫屑和干燥，與使用劑量正相關。腎上腺皮質激素類藥物具有強大的抗炎作用，在炎癥早期可減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應，從而改善紅、腫、熱、痛等癥狀，在后期可抑制毛細血管和纖維母細胞增生，延續肉芽組織生成，阻止瘢痕形成，減輕炎癥。專利技術人在深入研究后，通過本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種用于治療表皮過度增殖性疾病的藥物組合物，其特征在于，含有卡泊三醇0.001～0.01%（W/W）、他扎羅汀0.05～2%（W/W）、腎上腺皮質激素類藥物0.05～2%（W/W）。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：王汝濤，陳濤，陳云，
申請(專利權)人：西安力邦制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：