本發明專利技術涉及作為促代謝谷氨酸受體的調節劑的新型炔基衍生物，具體涉及通式(I)的新型化合物，其中W，n，X和w’與說明書中定義相同，本發明專利技術化合物是促代謝谷氨酸受體-亞型5(“mGluR5”)的調節劑，它可用于中樞神經系統疾病以及由mGluR5受體調節的其它障礙的治療。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及促代謝谷氨酸受體-亞型5 ( “mGluR5”)的調節劑，其可用于治療中樞神經系統障礙以及由mGluR5受體調節的其它障礙。
技術介紹
谷氨酸(哺乳動物中樞神經系統(CNS)中的主要氨基酸遞質)通過促離子谷氨酸 受體類受體-通道(iGluRs,即NMDA, AMPA和紅藻氨酸)和促代謝谷氨酸受體(mGluRs)的活化，來介導興奮性突觸神經傳遞。iGluRs負責迅速的興奮性傳遞(Nakanishi S.等人，(1998) Brain Res. Rev.，26:230-235)，而mGluRs具有更多的調節性作用，該作用有助于突觸功效的微調。谷氨酸與很多的生理機能如長時程增強(LTP)有關，認為是構成學習和記憶而且心血管調節、感覺知覺和突觸可塑性發展的基礎的一個過程。另外，谷氨酸在不同神經學上的和精神病學上的疾病的病理生理學中起重要作用，尤其當發生谷氨酸能(glutamatergic)神經傳遞中的不平衡產生時。mGluRs是七個跨膜G蛋白質偶聯受體。該家族中的八個成員根據它們的序列同源性和藥理學性能被分成三個組(1、II和III組)(Scho印p D.D.等人(1999)，Neuropharmacology, 38:1431-1476)。mGluRs的活化導致大量各種各樣的細胞內響應和不同的轉導級聯的活化。在mGluR成員之中，mGluR5亞型在平衡神經精神疾病中神經傳遞的缺乏或過量上非常令人感興趣。mGluR5屬于I組和它的活化通過G蛋白介導的機理來引發細胞響應。mGluR5偶聯于磷脂酶C上并刺激磷酸肌醇水解和細胞內鈣流動化。mGluR5蛋白質已經表明定位于與突觸后密集區接近的突觸后部中(LujanR 等人(1996) Eur. J. Neurosc1. 8 :1488-500 ;Lujan R 等人(1997) J. Chem.Neuroanat. , 13:219-41)并且也在突觸前部中檢測到(Romano C.等人(1995) J. Comp.Neurol. 355:455-69)。MGluR5受體因此能夠改變對神經傳遞質的突觸后響應或調節神經遞質釋放。在CNS中，mGluR5受體主要富含在皮層，海馬，尾狀核和伏隔核中。因為這些腦區域已經顯示牽涉到情緒，動機過程和認知功能的多個方面，所以預測mGluR5調節劑具有治療利益。多種臨床適應癥已被建議為開發亞型選擇性的mGluR調節劑的靶。這些包括癲癇癥，神經病性和炎癥性的疼痛，很多的精神病障礙(例如焦慮癥和精神分裂癥)，運動障礙(例如帕金森病)，神經保護(中風和頭損傷)，偏頭痛和成癮性/藥物依賴性(對于評述，參見 Brauner-Osborne H 等人(2000) J. Med. Chem. 43:2609-45 ；BordiF.和 Ugolini A. (1999)Prog. Neurobiol. 59:55-79 ；Spooren W 等人(2003)Behav.Pharmacol. 14:257-77)。mGluR5受體被認為是用于治療精神病學和神經學疾病，焦慮癥，注意力障礙，進食障礙，心境障礙，精神障礙，認知障礙，人格障礙和濫用物質相關障礙的潛在藥物靶標。其它研究支持了 mGluR5在弗雷格爾(Fragile)X綜合征(Laura N. Antar等人,TheJournal of Neuroscience, 2004年3月 17 日，24-11,2648-2655,Weiler1.J. ,Proc. Natl.Acad. Sc1. USA，1997，94，5395-5400)，肥胖病和胃-食管反流疾病(Blackshaw L. A.等人，在 Neurogastroentorology & Mortility, Madison, Wisconsin, 2001 年 11 月 14 日會議上的報告)的治療中的調節作用。國際專利出版物TO03/104206，GB2124227，TO03/050087 和 TO03/013247 描述了具有除草性能的3-苯氧基丙-1-炔基和3-吡啶氧基丙-1-炔基。在US6166060中，4- (5-苯基戊-1-炔基)-1H-咪唑被描述為H3組胺拮抗藥。國際專利出版物W099/02497，W001/16121和W002/46166描述了雜芳基乙炔基化合物和它們作為促代謝谷氨酸受體拮抗劑的用途。國際專利出版物W02005/044265，W02005/044266和W02005/044267公開了可用于GERD適應癥中的一類的3_(吡啶-2-基)丙-2-炔基衍生物。
技術實現思路
權利要求1.式I的化合物2.根據權利要求1的化合物，它具有下式II3.根據權利要求2的化合物，它具有下式I1-A4.根據權利要求3的化合物，它具有下式I1-Al5.根據權利要求3的化合物，它具有下式I1-A26.根據權利要求5的化合物，它具有下式I1-A2-a7.根據權利要求6的化合物，它具有下式8.根據權利要求7的化合物，它具有下式I1-A2-a29.根據權利要求3的化合物，它具有下式I1-A310.根據權利要求9的化合物，它具有下式I1-A3-a11.根據權利要求10的化合物，它具有下式12.根據權利要求11的化合物，它具有下式I1-A3-a213.根據權利要求3的化合物，它具有下式I1-A414.根據權利要求2的化合物，它具有下式I1-B15.根據權利要求14的化合物，它具有下式I1-Bl或該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中16.根據權利要求14的化合物，它具有下式I1-B217.根據權利要求2的化合物，它具有下式I1-C18.根據權利要求17的化合物，它具有式I1-C其中W是含有與乙炔鍵鄰近的N的5_、6-雜環，該環可以任選地與含有獨立地選自C、N、O 和S中的一個或多個原子的5-或6-元環稠合；條件是W是選自下式的基團中的雜芳基19.根據權利要求17的化合物，它具有下式I1-C20.根據權利要求2的化合物，它具有下式II21.根據權利要求1 一 20的化合物，其中該化合物選自2-甲基-(4- (4-苯基)丁 -1-炔基)噻唑2- (4- (3- (2-乙基苯基)-1, 2，4- 惡二唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)異吲哚啉-1，3- 二酮2- (4-(卩比唳-2-基)丁 -3-炔基)2, 3- 二氮雜萘-1 (2H)-酮2- (4-苯基丁 -1-炔基)喹啉2-(4-苯基丁-1-炔基)嘧啶2-(4-苯基丁 -1-炔基)苯并 惡唑2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并 P惡唑2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并 惡唑鹽酸鹽2- (4- (3- (4-氟苯基)-1, 2, 4_ ~- 唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶2- (4- (3-苯基)-1, 2，4-,惡二挫-5-基)丁 -1-炔基)吡啶2-甲基-4-(4-苯基丁 -1-炔基)-1H-咪唑N-甲基-N-苯基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺N- (4-氟苯基)-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺2- (4- (2-苯基噻唑-4-基)丁 -1-炔基)吡啶2-(4本文檔來自技高網...
【技術保護點】
式I的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中：W是含有與乙炔鍵鄰近的N的5?、6?雜環，該環可以任選地與含有獨立地選自C、N、O和S中的一個或多個原子的5?或6?元環稠合；條件是W是選自下式的基團中的雜芳基：R1，R2，R3，R4，R5和Am各自獨立地選自氫，鹵素，CN，OH，硝基，任選取代的C1?C6?烷基，C1?C6?烷基鹵素，C2?C6?炔基，C2?C6?鏈烯基，O?C1?C6?烷基，O?C1?C6?烷基鹵素，O?C3?C6?炔基，O?C3?C6?鏈烯基，O?C2?C6?烷基?OR6，O?C3?C7?環烷基，O?C1?C6?烷基?雜芳基， O?C1?C6?烷基芳基，C0?C6?烷基?OR6，C3?C7?環烷基，C3?C7?環烷基?C1?C6?烷基，O?C3?C7?環烷基?C1?C6?烷基，O?雜芳基，雜芳基，C1?C6?烷基?雜芳基，芳基，O?芳基，C1?C6?烷基芳基，C1?C6?烷基鹵素?OR6，C3?C6?炔基?OR6，C3?C6?鏈烯基?OR6，C0?C6?烷基?S?R6，O?C2?C6?烷基?S?R6，C0?C6?烷基?S(=O)?R6，O?C2?C6?烷基?S(=O)?R6，C0?C6?烷基?S(=O)2?R6，O?C1?C6?烷基?S(=O)2?R6，C0?C6?烷基?NR6R7，O?C2?C6?烷基?NR6R7，C0?C6?烷基?S(=O)2NR6R7，C0?C6?烷基?NR6?S(=O)2R7，O?C1?C6?烷基?S(=O)2NR6R7，O?C1?C6?烷基?NR6?S(=O)2R7，C0?C6?烷基?C(=O)?NR6R7，C0?C6?烷基?NR6C(=O)?R7，O?C1?C6?烷基?C(=O)?NR6R7，O?C2?C6?烷基?NR6C(=O)?R7，C0?C6?烷基?OC(=O)?R6，C0?C6?烷基?C(=O)?OR6，O?C2?C6?烷基?OC(=O)?R6，O?C1?C6?烷基?C(=O)?OR6，C0?C6?烷基?C(=O)?R6，O?C1?C6?烷基?C(=O)?R6，C0?C6?烷基?NR6?C(=O)?OR7，C0?C6?烷基?O?C(=O)?NR6R7或C0?C6?烷基?NR6?C(=O)?NR7R8取代基；其中任選兩個取代基結合于中間原子而形成二環芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基環；其中各環任選地進一步被1?5個獨立的氫，鹵素，CN，OH，硝基，任選取代的C1?C6?烷基，C1?C6?烷基鹵素，C2?C6?炔基，C2?C6?鏈烯基，O?C1?C6?烷基，O?C1?C6?烷基鹵素，O?C3?C6?炔基，O?C3?C6?鏈烯基，O?C3?C7?環烷基，O?C1?C6?烷基?雜芳基，O?C1?C6?烷基芳基，C1?C6?烷基芳基，C3?C7?環烷基，C3?C7?環烷基?C1?C6?烷基，O?C3?C7?環烷基?C1?C6?烷基，O?雜芳基，雜芳基，C1?C6?烷基?雜芳基，芳基，O?芳基取代；R6，R7和R8各自獨立地選自氫，任選取代的C1?C6?烷基，C1?C6?烷基鹵素，C2?C6?炔基，C2?C6?鏈烯基，C3?C7?環烷基，C3?C7?環烷基?C1?C6?烷基，雜芳基，C1?C6?烷基?雜芳基，芳基；Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7和Z8各自獨立地選自?C=，?C=C?，?O?，?N=，?N?或?S?，其可以進一步被1到5個Am基團取代；m是1到5的整數；n是1到6的整數；X選自任選取代的C1?C6?烷基，C1?C6?烷基鹵素，C2?C6?炔基，C2?C6?鏈烯基，O?C0?C6?烷基，O?C1?C6?烷基鹵素，O?C3?C6?炔基，O?C3?C6?鏈烯基，O?C3?C7?環烷基，C1?C6?烷基?O，C3?C7?環烷基，C3?C7?環烷基?C0?C6?烷基，S?C0?C6?烷基，C1?C6?烷基鹵素?O，C3?C6?炔基?O，C3?C6?鏈烯基?O，C0?C6?烷基?S，C0?C6?烷基?S(=O)，C0?C6?烷基?S(=O)2，C0?C6?烷基?NR9，C0?C6?NR9S(=O)2，C0?C6?烷基?S(=O)2NR9，C0?C6?烷基?C(=O)?NR9，C0?C6?烷基?NR9C(=O)，C0?C6?烷基?OC(=O)，C0?C6?烷基?C(=O)?O，C0?C6?烷基?C(=O)，C0?C6?烷基?NR9?C(=O)?O，C0?C6?烷基?O?C(=O)?NR9，C0?C6?烷基?NR9?C(=O)?NR10，C0?C6?烷基?N...
【技術特征摘要】
...
【專利技術屬性】
技術研發人員：AS·貝希思，C·伯利埃，B·博內，M·埃平約旦，N·普瓦里耶，SM·波利，JP·羅切，Y·索倫，
申請(專利權)人：艾德斯藥物股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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