一種硫化氫釋放劑在制備治療腎臟纖維化疾病藥物中的用途制造技術

本發明專利技術涉及腎臟纖維化疾病治療用藥領域，特別涉及一種硫化氫釋放劑在制備治療腎臟纖維化疾病藥物中的用途。該用途是一種硫化氫釋放劑用于制備治療腎臟纖維化疾病藥物的應用，硫化氫釋放劑為硫氫化鈉或硫化鈉。本發明專利技術提供的用途通過硫氫化鈉或硫化鈉作用于腎臟成纖維細胞，抑制了腎間質成纖維細胞增殖和分化，抑制了腎間質膠原纖維沉積，同時改善了腎功能，而不引起血肌酐和血鉀水平的進一步升高，具有抗腎臟纖維化作用。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及腎臟纖維化疾病治療用藥領域，特別涉及一種硫化氫釋放劑在制備治療腎臟纖維化疾病藥物中的用途。
技術介紹
慢性腎臟病是世界范疇的公共健康問題，是發病率僅次于心腦血管疾病、惡性腫瘤和糖尿病的威脅人類健康的疾病。各種原因引起的慢性腎臟病，其最終結果將發展成終末期腎功能衰竭而需要進行腎臟替代治療，嚴重威脅人類生命健康，并造成社會和家庭的沉重負擔。在美國和澳洲，患病率約為11 16%，最近的一份報告指出，中國北京成年人群中慢性腎臟病的發病率為13. 0%，國內各地區發病率也呈逐年上升趨勢。慢性腎臟病盡管病因不同(如慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎病等)，但當病情進展到一定階段后病理都將表現為腎臟纖維化，具體表現為腎小球硬化，腎小管萎縮和腎間質纖維化，即所謂的“共同通道”學說。因此，近年來腎臟纖維化成為各種原因引起的慢性腎臟病的研究熱點，也是慢性腎臟病防治的重點和難點問題。目前的觀點認為腎臟纖維化是由炎癥促發的，多種致纖維化細胞及細胞因子參與的病理過程。其病理特點為腎小管和腎周毛細血管消失，間質炎癥細胞浸潤，肌纖維母細胞和細胞外基質積聚。活化的肌纖維母細胞是最重要的致纖維化細胞，其分子標志為平滑肌肌動蛋白(a -SMA)。致纖維化細胞因子中TOGF和TGF-β I在腎間質成纖維細增殖和分化過程中發揮著重要作用，是腎臟纖維化的重要治療靶點。PDGF也是促進成纖維細胞增殖最重要的絲裂原之一。開發抗腎臟纖維化的藥物也成為慢性腎臟病藥物研究的前沿和熱點。隨著對腎臟纖維化發病機制認識的不斷深入，產生了許多新的潛在治療靶點及藥物如ΒΜΡ-7，治療靶點為TGF-β 1，但是這些藥 物臨床療效欠佳，而且由于腎臟纖維化的關鍵調控靶點一直不清楚，纖維化的發病機制提示抗纖維化需要針對多靶點治療。腎素-血管緊張素系統抑制劑(ACEI)是目前臨床最主要使用的抗纖維化藥物，然而這類藥物的使用有嚴格的適應癥。因為ACEI擴張腎小球出球小動脈的能力大于入球小動脈，理論上會降低腎小球濾過率，尤其是當患者已經出現腎功能不全，或存在血容量不足時，ACEI可能會導致腎功能急劇惡化，表現為血清肌酐升高和高鉀血癥，加劇了腎功能惡化，增加了心臟驟停的風險而無法繼續使用，因此目前臨床上對于這類患者并無特效藥物，透析及腎移植成為了最后的治療策略。ACEI的另一大禁忌癥是孤立腎和雙側腎功能狹窄，單側腎動脈狹窄則需慎用，其原理也是因為在這三種疾病中使用ACEI后會誘發急性腎功能衰竭。另外，腎動脈缺血性疾病也將導致腎臟纖維化，腎臟固縮，最終發展成尿毒癥。如何進一步延緩這部分患者的腎功能惡化，從而降低尿毒癥的發生率至今仍是腎臟纖維化疾病治療的難題。
技術實現思路
有鑒于此，本專利技術提供了一種硫化氫釋放劑在制備治療腎臟纖維化疾病藥物中的用途。該用途通過硫氫化鈉或硫化鈉作用于腎臟成纖維細胞，抑制了腎間質成纖維細胞增殖和分化，抑制了腎間質膠原纖維沉積，同時改善了腎功能，而不引起血肌酐和血鉀水平的進一步升高，具有抗腎臟纖維化作用。為了實現上述專利技術目的，本專利技術提供以下技術方案本專利技術提供了一種硫化氫釋放劑作為腎臟成纖維細胞增殖抑制劑的應用，硫化氫釋放劑為硫氫化鈉或硫化鈉。硫化氫(H2S)在過去300多年一直被認是一種毒性氣體。然而，近年研究發現哺乳動物細胞代謝過程本身就會產生H2S,H2S合成相關酶如胱硫醚β合成酶(CBS)和胱硫醚Y裂解酶(CSE)在心、腦、肝、腎以及血管系統內廣泛表達，表明H2S在體內發揮著重要的生理和病理調節功能。動物實驗研究表明H2S具有抗氧化、抗炎癥、抗高血壓及其他作用。臨床研究也發現高血壓、動脈粥樣硬化及其終末性腎病患者血漿中H2S水平顯著下降。新近研究發現慢性腎臟病模型大鼠外周血H2S含量、肝臟及腎臟中H2S合成酶(CBS或CSE)表達均下降，提示慢性腎臟病是一種伴有H2S缺乏的疾病。最近有證據表明H2S在慢性腎臟病中有保護作用。硫化氫釋放劑是指能夠釋放硫化氫的化合物或組合物，常用的為硫化鈉和硫氫化鈉。腎臟成纖維細胞可通過細胞計數和BrdU滲入率驗證其增殖，也可以通過測定細胞增殖相關基因pcna和c-myc的蛋白表達驗證其增值。本專利技術還提供了一種硫化氫釋放劑作為腎臟成纖維細胞分化抑制劑的應用，硫化氫釋放劑為硫氫化鈉或硫化鈉。腎臟成纖維細胞分化成肌纖維母細胞的分子標識是a -SM, a -SMA的mRNA轉錄和蛋白表達表明腎臟成纖維細胞分化成肌纖維母細胞。腎臟成纖維細胞分化還表現為腎臟成纖維細胞中膠原相關 基因collagen-1與細胞外基質相關基因fibronectin的mRNA轉錄和蛋白表達。本專利技術還提供了一種硫化氫釋放劑作為MAPK信號通路的抑制劑，硫化氫釋放劑為硫氫化鈉或硫化鈉。MAPK信號通路是生物體內重要的信號轉導系統之一，在哺乳動物細胞中MAPK亞族主要包括JNK、p38和ERK等，這幾種蛋白通過磷酸化參與細胞的增殖、分化、轉化及凋亡的調節。優選地，硫化氫釋放劑抑制腎臟成纖維細胞內ERK、P38或JNK蛋白磷酸化。本專利技術還提供了一種硫化氫釋放劑用于制備治療腎臟纖維化疾病藥物的用途，硫化氫釋放劑為硫氫化鈉或硫化鈉。本專利技術還提供了一種藥物制劑，包含硫化氫釋放劑以及藥學上可接受的輔料，硫化氫釋放劑為硫氫化鈉或硫化鈉。優選地，藥物制劑的劑型為口服劑或注射劑。作為優選，口服劑為丸劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑或散劑。本專利技術利用硫化氫釋放劑釋放硫化氫作用于病灶，對腎臟纖維化機制進行了研究。但硫化鈉和硫氫化鈉都為強堿，可與腸胃道消化液中的酸發生反應，迅速釋放硫化氫，口服后能引起硫化氫中毒。因此，硫化鈉和硫氫化鈉需要制成釋藥速率不受胃腸道消化液影響的口服緩釋制劑。口服緩釋制劑指口服后在規定釋放介質中緩慢地釋放藥物的制劑，緩釋制劑能降低藥物進入機體的吸收速率，與相應的普通制劑比較，緩釋制劑減少了普通劑型給藥所呈現血藥濃度的峰谷現象，使血藥濃度保持在比較平穩持久的有效范圍內，給藥頻率至少減少一半或有所減少，且能顯著增加患者的順應性或療效，提高了藥物的安全性。目前常用膜包衣技術、骨架技術和滲透泵技術制備口服緩釋制劑。膜包衣技術是指通過包衣膜控制藥物擴散到胃腸液的速度，控制和調節制劑中藥物的釋放速度，片劑、顆粒、小丸甚至藥物粉末均可包衣，膜包衣技術是常用的緩釋制劑制備技術之一，膜包衣是在特定的設備中按特定的工藝將糖料或其它能成膜的材料涂覆在藥物固體制劑的外表面，使其干燥后成為緊密粘附在表面的一層或數層不同厚薄、不同彈性的多功能保護層；骨架技術是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合技術等制成片狀、小粒或其他形式的制劑；滲透泵技術是利用滲透壓差為驅動力并結合半透膜控制藥物釋放的技術。本專利技術利用包衣技術對硫化鈉或硫氫化鈉進行緩釋處理。作為優選，注射劑為粉針劑或注射液。優選地，注射劑的注射方式為肌肉注射。本專利技術提供了一種硫化氫釋放劑用于制備治療腎臟纖維化疾病藥物的應用，硫化氫釋放劑為硫氫化鈉或硫化鈉。該專利技術以血清(FBS)刺激腎間質成纖維細胞，測定細胞增殖和細胞增殖相關基因的蛋白表達，結果顯示Na2S抑制了 FBS所致的腎間質成纖維細胞的增殖，抑制了腎間質成纖維細胞的DNA合成和BrdU滲入，并抑制了細胞增殖相關基因的蛋白PCNA和c-myc的本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種硫化氫釋放劑作為腎臟成纖維細胞增殖抑制劑的應用，所述硫化氫釋放劑為硫氫化鈉或硫化鈉。

【技術特征摘要】
1.一種硫化氫釋放劑作為腎臟成纖維細胞增殖抑制劑的應用，所述硫化氫釋放劑為硫氫化鈉或硫化鈉。2.一種硫化氫釋放劑作為腎臟成纖維細胞分化抑制劑的應用，所述硫化氫釋放劑為硫氫化鈉或硫化鈉。3.一種硫化氫釋放劑作為MAPK通路的抑制劑，所述硫化氫釋放劑為硫氫化鈉或硫化鈉。4.根據權利要求3所述的抑制劑，其特征在于，所述硫化氫釋放劑抑制腎臟成纖維細胞內ERK、P38或JNK蛋白磷酸化。5.一種硫化氫釋放劑用于制備治療腎臟纖維化疾病藥物的用途，所述硫化氫釋放劑...

【專利技術屬性】
技術研發人員：胡麗芳，宋鍇，劉春風，
申請(專利權)人：蘇州大學，
類型：發明
國別省市：