【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及化學合成，尤其涉及一種結構如式I所示的I，4-苯二氮卓-N-亞硝胺類中間體的制備方法和它在咪達唑侖合成中的應用。
技術介紹
苯二氮卓類化合物(benzodiazepines)是一類具有廣泛生理活性的化合物,具有鎮靜、催眠、抗焦慮、肌肉松弛、抗驚厥等作用。其中一些化合物已陸續被開發成藥物用于治療失眠、焦慮等癥。咪達唑侖(Midazolam)是第三代中樞神經系統抑制藥物，1982年首次在歐洲上市，用于鎮靜催眠和抗焦慮。由于其作用時間短，鎮靜效果強而備受青睞。近年研究表明，咪達唑侖具有明顯的抗癲癇作用。合成咪達唑侖的方法有多種，合成路線因起始原料不同而有所不同。目前工業化生產咪達唑侖的路線是以7-氯-5-(2-氟苯基)-3Η-1，4-苯并二氮卓-2酮(IV)為起始原料，經過甲胺化和亞硝化反應得到中間體(II)，再經置換、氫化還原、縮合和氧化得到咪達唑侖。其相應的文獻為J.0rg.Chem，Vol.43，1978:936_944，該路線總收率為10.2%，其中由原料(IV)到中間體(II)的收率為58%，但大規模生產的收率要低于該收率，并且生產中要用到大量的四氫呋喃做溶劑，不利于控制生產成本。另一篇文獻Synthesis 2004, N0.16，2697-2703報道了由化合物(IV)合成中間體(II)的改進方法，首先由化合物(IV)和P2S5在乙腈中反應，然后和甲胺水溶液反應，得到甲胺化物，最后和亞硝酸鈉反應制得中間體(II)。該方法制備中間體(II)的收率為62%，但要用到劇毒的P2S5，且造成環境污染；并且用到昂貴的乙腈做溶劑，不利于大規模生...
【技術保護點】
一種結構如式I所示化合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟：(1)將結構如式IV或式V所示的化合物和有機溶劑混合，通入甲胺氣體；(2)加入四氯化鈦和同步驟(1)相同的溶劑的混合溶液，然后升溫至0℃至250℃反應20分鐘?20小時，得到反應液1；(3)將反應液1和亞硝酸鈉在有機酸或無機酸存在下混合，得到反應液2；和(4)將反應液2和水與同步驟(1)相同的溶劑混合，在有機層得到如結構式I所示的化合物；其中Y＝氟或氫FDA0000104512960000011.tif,FDA0000104512960000012.tif
【技術特征摘要】
1.一種結構如式I所示化合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟: (1)將結構如式IV或式V所示的化合物和有機溶劑混合，通入甲胺氣體； (2)加入四氯化鈦和同步驟(I)相同的溶劑的混合溶液，然后升溫至0°C至250°C反應20分鐘-20小時，得到反應液I ； (3)將反應液I和亞硝酸鈉在有機酸或無機酸存在下混合，得到反應液2;和 (4)將反應液2和水與同步驟(I)相同的溶劑混合，在有機層得到如結構式I所示的化合物；2.按權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)的有機溶劑選自下述的一種或一種以上:低級酮類、醚類、芳香族類、低級醇類、酰胺類、或低級脂肪脂類溶劑。3.按權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的低級酮類選自丙酮、甲乙酮、或戊酮；所述的芳香族類選自苯、或甲苯；所述的低級醇類選自乙醇、正丙醇、或2-丁醇；所述的酰胺類選自N，N-二甲基甲酰胺、或N，N-二甲基乙酰胺；所述的低級脂肪脂類選自:乙酸乙酯、或乙酸丙脂。4.按權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)中通入甲胺氣體至飽和。5.按權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)中通入甲胺氣體的溫度在0-250。。。6.按權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述溫度為30-150°C。7.按權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)的反應時間為I小時至10小時。8.按權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述的有機酸是乙酸；所述的...
【專利技術屬性】
技術研發人員：郭俊峰，陳旭東，單曉燕，時惠麟，
申請(專利權)人：上海醫藥工業研究院，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。