本發明專利技術提供通式I-IX的化合物以及包括醫藥組合物在內的包含標的化合物的組合物。本發明專利技術進一步提供治療方法，所述治療方法包括治療丙型肝炎病毒感染的方法和治療肝纖維化的方法，所述方法通常涉及將有效量的所述化合物或組合物投與至需要其的個體中。（*該技術在2024年保護過期，可自由使用*）
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及化合物、其合成方法、治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的組合物和方法。特定言之，本專利技術提供新穎的肽類似物、含有所述類似物的醫藥組合物以及使用此等類似物治療HCV感染的方法。
技術介紹
丙型肝炎病毒(HCV)感染在美國為最常見的慢性血源性感染。雖然新感染的數量已下降，但是慢性感染的負擔是相當大的，疾病控制中心(Centers for Disease Control)估計在美國有3.9百萬(1.8%)個已感染的人。在美國，慢性肝病是成人死亡的第十位主導原因，且造成了每年大約25，000例死亡，或占所有死亡的大約1%。研究表明40%慢性肝病與HCV有關，據估計其導致了每年8，000-10, 000例死亡。HCV相關晚期肝病是成人肝臟移植的最常見適應癥。最近十年來，慢性丙型肝炎的抗病毒療法迅速地發展，在治療功效方面有顯著改良。但是，甚至使用聚乙二醇化IFN-α加上病毒唑的組合療法，仍有40%至50%的患者未能得到治療，即其為無應答型患者或復發患者。當前，此等患者沒有有效的治療代替方法。特定言之，肝臟活組織檢查發現具有晚期纖維化或硬化的患者在發展為晚期肝病并發癥(包括腹水、黃疸、靜脈曲張破裂出血、腦病和進行性肝功能衰竭)方面有顯著的風險，以及具有患肝細胞癌的明顯增加的 風險。在美國，就慢性肝病的未來負擔來說，慢性HCV感染的高流行率具有重要的公共健康含意。源于全國健康與營養檢查調查(National Health and Nutrition ExaminationSurvey) (NHANES III)的資料表明:在20世紀60年代末期至80年代早期，特別在20至40歲的人群中發生的新HCV的感染率大大增加。估計自1990年至2015年，具有20年或更長時間的長期HCV感染的人的數量可翻兩番以上，從750，000到超過3百萬。已感染30或40年的人群的按比例增加甚至將會更多。由于與HCV有關的慢性肝病的風險與感染持續時間有關，并且在感染超過20年的人群中的硬化風險漸增，在1965-1985年之間感染的患者中，此將導致與硬化有關的發病率和死亡率的實質性增加。HCV為黃病毒家族的具有包膜的正鏈RNA病毒。單鏈HCV RNA基因組的長度大約為9500個核苷酸，且具有編碼大約3000個氨基酸的單個大聚合蛋白的單個開放閱讀框(ORP)。在受感染的細胞中，細胞蛋白酶和病毒蛋白酶在多個位點裂解此聚合蛋白，生成所述病毒的結構蛋白和非結構(NS)蛋白。就HCV來說，由兩種病毒蛋白酶實現成熟非結構蛋白(吧2、吧3、吧4、吧4六、吧48、吧5六和吧58)的生成。第一種病毒蛋白酶在所述聚合蛋白的NS2-NS3接合處裂解。第二種病毒蛋白酶為含于NS3N-末端區域中的絲氨酸蛋白酶(本文中將其稱作“NS3蛋白酶”)。在相對于所述聚合蛋白中NS3的位置的下游位點(B卩，位于NS3C-末端與所述聚合蛋白C-末端之間的位點)處，NS3聚合酶介導所有隨后的裂解事件。在NS3-NS4裂解位點處，NS3蛋白酶展示出其順式活性，而在剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位點處，NS3蛋白酶展示出其反式活性。認為NS4A蛋白具有多種功能:充當NS3蛋白酶的輔因子，且可能協助NS3和其它病毒復制酶組份的膜定位。很明顯，就NS3介導的加工事件來說，在NS3與NS4A之間形成錯合物是必要的，且在所有NS3識別的位點處可增強蛋白裂解效率。NS3蛋白酶也展示了核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B為RNA依賴性RNA聚合酶，其參與了 HCV RNA的復制。 文獻METAVIR(1994)Hepatology20:15-20 ；Brunt(2000)Hepatol.31:241-246 ；Alpmi (1997) J.Hepatol.27:371-380 ；Baroni 等人，(1996) Hepatol.23:1189-1199 ；Czaja等人，(1989)Hepatol.10:795-800 ;Grossman 等人,(1998) J.Gastroenterol.Hepatol.13:1058-1060 ；Rockey 和 Chung (1994) J.1nvest.Med.42:660-670 ；Sakaida 等人，(1998)J.Hepatol.28:471-479 ;Shi 等人，(1997)Proc.Natl.AcadSc1.USA94:10663-10668 ；Baroni 等人，(1999) Liverl9:212-219 ；Lortat-Jacob 等人，(1997) J.Hepatol.26:894-903 ；Llorent 等人，(1996) J.Hepatol.24:555-563 ;美國專利第 5，082，659 號；歐洲專利申請案EP294，160 ;美國專利第4，806，347號;Balish等人，(1992) J.1nfect.Diseasesl66: 1401-1403 ;Katayama 等人，(2001) J.Viral Hepatitis8:180-185 ;美國專利第5，082，659號；美國專利第5，190，751號；美國專利第4，806，347號；ffandl等人，(1992)Br.J.Haemato 181 =516-519 ;歐洲專利申請案第294，160號；加拿大專利第I, 321，348號；歐洲專利申請案第 276，120 號；ffandl 等人，(1992) Sem.0ncol.19:88-94 ；Balish 等人，(1992) J.1nfectious Diseasesl66:1401-1403 ;Van Dijk 等人，(1994) Int.J.Cancer56:262-268 ；Sundmacher 等人，(1987) Current Eye Res.6:273-276 ;美國專利第 6，172，046號；美國專利第6，245，740號；美國專利第5，824，784號；美國專利第5，372, 808號；美國專利第5，980，884號；已公開國際專利申請案W096/21468 ；W096/11953 ；W000/59929 ；W000/66623；W02003/064416；W02003/064455 ；W02003/064456 ；W097/06804 ；W098/17679 ；W098/22496 ；W097/43310 ；W098/46597 ；W098/46630 ；W099/07733 ；W099/07734,W000/09543 ；W000/09558 ；W099/38888 ；W099/64442 ；W099/50230 ；W095/33764 ；Torre 等人，(2001) J.Med.Virol.64:455-459 ;Bekkering 等人，(2001) J.Hepatol.34:435-440 ；Zeuzem 等人，(2001) Gastroenterol.120:1438-1447 ;Zeuzem (1999) J.Hepatol.31:61-64 ；Keeffe 和 Hollinger(1997)Hepatol.26:本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種具有式I、VIII或IX的化合物：或其醫藥學上可接受的鹽，其中：(a)R1和R2各自獨立為H、鹵基、氰基、硝基、羥基、C1?6烷基、C3?7環烷基、C4?10烷基環烷基、C2?6烯基、C1?6烷氧基、羥基?C1?6烷基、任選經至多5個氟基取代的C1?6烷基、任選經至多5個氟基取代的C1?6烷氧基、C6或10芳基、吡啶基(pyridal)、嘧啶基(pyrimidal)、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基、硫苯氧基、S(O)2NR6R7、NHC(O)NR6R7、NHC(S)NR6R7、C(O)NR6R7、NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、NHC(O)R8、NHC(O)OR8、SOmR8、NHS(O)2R8、CHnNR6R7、OCHnNR6R7或OCHnR9，其中R9為咪唑基或吡唑基；在R1和R2的定義中，所述噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和噁唑基任選經至多2個鹵基、氰基、硝基、羥基、C1?6烷基、C3?7環烷基、C4?10烷基環烷基、C2?6烯基、C1?6烷氧基、羥基?C1?6烷基、任選經至多5個氟基取代的C1?6烷基、任選經至多5個氟基取代的C1?6烷氧基取代；在R1和R2的定義中，所述C6或10芳基、吡啶基、苯氧基和硫苯氧基任選經至多3個鹵基、氰基、硝基、羥基、C1?6烷基、C3?7環烷基、C4?10烷基環烷基、C2?6烯基、C1?6烷氧基、羥基?C1?6烷基、任選經至多5個氟基取代的C1?6烷基、任選經至多5個氟基取代的C1?6烷氧基取代；(b)m=0、1或2；(c)R4為H、C1?6烷基、C3?7環烷基、C4?10烷基環烷基、苯基或芐基，所述苯基或芐基任選經至多3個鹵基、氰基、硝基、羥基、C1?6烷基、C3?7環烷基、 C4?10烷基環烷基、C2?6烯基、C1?6烷氧基、羥基?C1?6烷基、任選經至多5個氟基取代的C1?6烷基、任選經至多5個氟基取代的C1?6烷氧基取代；(d)R5為C1?6烷基、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8或(CO)CHR21NH(CO)R22；(e)R6和R7各自獨立為H、C1?6烷基、C3?7環烷基、C4?10烷基環烷基或苯基，所述苯基任選經至多3個鹵基、氰基、硝基、羥基、C1?6烷基、C3?7環烷基、C4?10烷基環烷基、C2?6烯基、羥基?C1?6烷基、任選經至多5個氟基取代的C1?6烷基、任選經至多5個氟基取代的C1?6烷氧基取代；或R6和R7與其所連接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基或嗎啉基；(f)R8為C1?6烷基、C3?7環烷基、C4?10烷基環烷基，其均任選經鹵基、氰基、硝基、羥基、C1?6烷氧基或苯基取代一至三次；或R8為C6或10芳基，其任選經至多3個鹵基、氰基、硝基、羥基、C1?6烷基、C3?7環烷基、C4?10烷基環烷基、C2?6烯基、C1?6烷氧基、羥基?C1?6烷基、任選經至多5個氟基取代的C1?6烷基、任選經至多5個氟基取代的C1?6烷氧基取代；或R8為任選經至多5個氟基取代的C1?6烷基；或R8為通過四氫呋喃環的C3或C4位連接的四氫呋喃環；或R8為通過四吡喃環的C4位連接的四吡喃環；(g)Y為式?C(O)NHS(O)2R9的磺酰亞胺，其中R9為C1?6烷基、C3?7環烷基、C4?10烷基環烷基，其均任選經鹵基、氰基、硝基、羥基、C1?6烷氧基或苯基取代一至三次；或R9為C6或10芳基，其任選經至多3個鹵基、氰基、硝基、羥基、C1?6烷基、C3?7環烷基、C4?10烷基環烷基、C2?6烯基、C1?6烷氧基、羥基?C1?6烷基、任選經至多5個氟基取代的C1?6烷基、任選經至多5個氟基取代的C1?6烷氧基取代；或R9為任選經至多5個氟基取代的C1?6烷基、NR6R7或(CO)OH；或R9為任選經鹵基、氰基、硝基、羥基或C1?6烷氧基取代至多兩次的雜芳環；或Y為羧酸或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥；(h)R10和R11各自獨立為H、C1?6烷基、C3?7環烷基、C4?10烷基環烷基、C6或10芳基、羥基?C1?6烷基、任選經至多5個氟基取代的C1?6烷基、(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14，其中R14為H、C1?6烷基、C3?7環烷基、C4?10烷基環烷基，其均任選經鹵基、氰基、硝基、羥基、C1?6烷氧基或苯基取代一至三次；或R14為C6或10芳基，其任選經至多3個鹵基、氰基、硝基、羥基、C1?6烷基、C3?7環烷基、C4?10烷基環烷基、C2?6烯基、C1?...
【技術特征摘要】
2003.10.14 US 60/511,541;2004.09.22 US 60/612,4601.一種具有式1、VIII或IX的化合物:2.一種具有式II的化合物:3.一種通式III的化合物:4.一種具有通式IV的化合物:5.一種具有通式V的化合物:6.一種具有通式VI的化合物:7.一種具有通式VII的化合物:8.一種醫藥組合物，其包含: (a)根據權利要求1-7中任一權利要求所述的化合物；和 (b)醫藥學上可接受的載劑。9.一種根據權利要求1-7中任一權利要求所述的化合物在制造用于治療個體中的丙型肝炎病毒感染的藥品中的用途。10.根據權利要求9所述的用途，其中實現持續病毒應答。11.根據權利要求9所述的用途，其中所述藥品經制造與核苷類似物組合使用。12.根據權利要求11所述的用途，其中所述核苷類似物選自病毒唑、左旋韋林、偉拉咪定(viramidine)、L-核苷和艾沙托立賓(isatoribine)。13.根據權利要求9所述的用途，其中所述藥品經制造與以約400mg至約3600mg的量每天經口投藥的匹非尼度(pirfenidone)或匹非尼度類似物組合使用。14.根據權利要求9所述的用途，其中所述藥品經制造與NS5BRNA依賴性RNA聚合酶抑制劑組合使用。15.根據權利要求9所述的用途，其中所述藥品經制造與選自由依那西普(etanercept)、英利昔單抗和阿達木單抗(adalimumab)組成的群組的腫瘤壞死因子拮抗劑組合使用。16.根據權利要求9所述的用途，其中所述藥品經制造與胸腺素-α組合使用。17.根據權利要求16所述的用途，其中所述胸腺素-α每周兩次經皮下投與。18.根據權利要求9所述的用途，其中所述藥品經制造與干擾素-Y(IFN-Y)組合使用。19.根據權利要求18所述的用途，其中所述IFN-Y經皮下投與。20.根據權利要求9所述的用途，其中所述藥品經制造與干擾素-α(IFN-α)組合使用。21.根據權利要求20所述的用途，其中所述IFN-a為以每8天至每14天的給藥時間間隔投藥的單聚乙二醇(30kD，直鏈)化復合IFN-a。22.根據權利要求20所述的用途，其中所述IFN-a為以每7天一次的給藥時間間隔投藥的單聚乙二醇(30kD，直鏈)化復合IFN-a。23.根據權利要求20所述的用途，其中所述IFN-a為INFERGEN復合IFN-a。24.根據權利要求9所述的用途，其中所述藥品經制造與選自3’-疊氮胸腺嘧啶核苷、2’，3’ - 二脫氧 次黃嘌呤核苷、2’，3’ - 二脫氧胞嘧啶核苷、2’，3’ - 二脫氫-2’，3’ - 二脫氧胸腺喃唳核苷、雙汰芝(combivir)、阿巴卡韋(abacavir)、阿的法韋(adefovir dipoxil)、西多福韋(cidofovir)和次黃嘌呤核苷單磷酸脫氫酶抑制劑的藥劑組合使用。25.一種根據權利要求1-7中任一權利要求所述的化合物在制造用于治療個體中的肝纖維化的藥品中的用途。26.根據權利要求25所述的用途，其中所述藥品經制造與核苷類似物組合使用。27.根據權利要求26所述的用途，其中所述核苷類似物選自病毒唑、左旋韋林、偉拉咪定(viramidine)、L-核苷和艾沙托立賓(isatoribine)。28.根據權利要求25所述的用途，其中所述藥品經制造與以約400mg至約3600mg的量每天經口投藥的匹非尼度或匹非尼度類似物組合使用。29.根據權利要求25所述的用途，其中所述藥品經制造與NS5BRNA依賴性RNA聚合酶抑制劑組合使用。30.根據權利要求25所述的用途，其中所述藥品經制造與選自由依那西普(etaner...
【專利技術屬性】
技術研發人員：勞倫斯·M·布拉特，史蒂文·馬克·溫洛斯凱，史蒂文·韋德·安德魯斯，江郁桐，阿普里爾·萊恩·肯尼迪，凱文·羅納德·孔德羅斯基，約翰·安東尼·喬西，彼得·約翰·施滕格爾，馬錢德·R·馬杜魯，喬治·安德魯·多爾蒂，本杰明·T·伍達德，
申請(專利權)人：F·霍夫曼羅須公司，
類型：發明
國別省市：
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