一種甲氯噻嗪重結晶的高純度種子循環注入方法技術

本發明專利技術公開了一種甲氯噻嗪重結晶的高純度種子循環注入方法，高純度種子可循環注入1-4次進行反復重結晶及種子提取，特別是一種甲氯噻嗪在甲醇中重結晶方法，甲氯噻嗪原料與甲醇質量比為1：30，第一亞批與各亞批之間的投料量比為1：0.7，第一亞批結晶母液可作為種子用于下一亞批重結晶套用，每次重結晶上一亞批產生的種子只限于下一亞批重結晶的套用，種子只用于同一次重結晶亞批間套用，通過對種子循環注入方式對甲氯噻嗪原料進行重結晶，大大提高了甲氯噻嗪重結晶收率，節省了結晶溶劑用量，提高了生產效率，收率較單次重結晶和簡單母液套用大大提高了10-30%以上。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫藥化學原料精制提純領域，具體涉及，是利用高純度種子循環注入技術來進行甲氯噻嗪重結晶的提純方法。
技術介紹
甲氯噻嗪是一種口服噻嗪類利尿劑，能有效地降低血壓，減少中風的風險及其它心血管疾病，是一種口服有效的利尿藥和降壓藥。甲氯噻嗪為白色結晶粉末，無臭；本品在丙酮或0.lmol/L氫氧化鈉溶液中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水、0.1moI/L鹽酸溶液或三氯甲烷中不溶。藥用級甲氯噻嗪原料純度一般可達到90%以上，為了用藥更安全，更可靠，需要進一步提高甲氯噻嗪的純度；目前，利用高純度甲氯噻嗪原料進行重結晶提純的方法尚無文獻報道，但從其溶解性方面的特點，不難找出相應溶劑進行重結晶，作為藥用原料，即要滿足大生產的需要 ，又要滿足溶劑的殘留限度要求，這就為高純度甲氯噻嗪原料藥的提純生產提出了苛刻的要求。甲醇是藥物原料合成制備工藝中最常用的溶劑之一，而本專利技術所涉及的甲氯噻嗪原料藥在甲醇中的溶解度在加熱時具有較大的溶解能力，而在較低溫度時對甲氯噻嗪的溶解能力大大減小，甲氯噻嗪中又含有對甲醇極易溶解的雜質，因此甲醇是甲氯噻嗪純化工藝過程中的首選溶劑，但是采用常規的方法對用甲醇對高純度甲氯噻嗪進行重結晶，收率也較低，結晶收率一般在30%左右，如果需要二次重結晶，那么，總收率僅約10%左右，原料損失嚴重，溶劑損耗大，生產效率低下，因此，急需找到一種采用甲醇進行高純度甲氯噻嗪重結晶提高純度和收率的方法。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供，解決甲氯噻嗪在結晶溶劑中重結晶收率低，溶劑浪費，生產效率低等問題。本專利技術的另一目的在于提供一種甲氯噻嗪在甲醇中重結晶的方法，可使甲氯噻在甲醇中結晶收率比傳統結晶方法提高10-30%以上。為了實現本專利技術目的，本專利技術的，包括以下步驟: 1)種子制備 甲氯噻嗪原料為純度90%以上的原料，將甲氯噻嗪原料加入重量比20-40倍的結晶溶齊U，置結晶容器內，攪拌下加熱回流30分鐘，使全部溶解，趁熱過濾，濾液室溫靜置12小時以上，進行重結晶及種子(母液)制備；將上述結晶過程中產生的已經結晶的高純度甲氯噻嗪晶體濾出，同時提取出種子； 2)種子循環注入 將甲氯噻嗪原料及種子加入到結晶容器內，補結晶溶劑至20-40倍，進行高純度重結晶，方法同上，濾出高純度結晶體同時再次提取出種子； 如上所述操作，高純度種子可循環注入1-4次進行反復重結晶及種子提取。將各次重結晶產品混合，作為甲氯噻嗪重結晶產品。如上所述結晶溶劑可以是甲醇、乙醇或丙酮等溶劑。本專利技術還提供一種甲氯噻嗪在甲醇中重結晶方法，具體步驟如下: 將純度為90%以上的甲氯噻嗪原料進行1-3次重結晶，每次重結晶的甲氯噻嗪原料可分成2-4個亞批進行，其中第2-4亞批投料量均為第I亞批投料的0.5-0.8倍(重量比)，稱取甲氯噻嗪原料，加入20-40倍甲醇(重量比)，攪拌下加熱回流30分鐘后使全部溶解，稍冷，再加入活性炭攪拌，加熱回流30分鐘，趁熱過濾，濾液室溫靜置12小時，過濾，濾餅70°C減壓干燥，為第一次重結晶第I亞批產品，母液作為種子(以下簡稱種子)用于下一亞批重結晶套用。第2、3、4亞批重結晶操作方法同第I亞批，上一亞批產生的種子用于下一亞批重結晶的套用，并補甲醇至20-40倍，所得各亞批重結晶產品混合，作為第一次重結晶產品。將第一次重結晶產品分2-3個亞批進行第二次重結晶，其中第2、3亞批投料量均為第一亞批投料量的0.7倍，操作方法同第一次重結晶。將3個亞批得到的二次重結晶產品混勻，作為第二次重結晶產品?？筛鶕兌纫?，對第二次重結晶產品進行第三次重結晶，方法同上。如上所述甲氯噻嗪在甲醇中重結晶方法，每亞批活性炭用量為第一亞批投料量的2-7% 。如上所述甲氯噻嗪在甲醇中重結晶方法，每亞批活性炭用量為第一亞批投料量的5% 。如上所述甲氯噻嗪在甲醇中重結晶方法，每次重結晶上一亞批產生的種子(母液)只限于下一亞批重結晶的套用，種子只用于同一次重結晶亞批間套用，防止不同次重結晶的樣品間互相影響。如上所述甲氯噻嗪結晶方法，甲氯噻嗪原料與甲醇質量比為1:30，第一亞批與各亞批之間的甲氯噻嗪原料投料量質量比為1:0.7，其原因是由于2-4亞批重結晶為種子循環注入(母液套用)，母液含有近飽和狀態的甲氯噻嗪，如投料量與第I亞批一樣，會造成不能全溶而在濾過中損失。本專利技術根據甲氯噻嗪在甲醇中溶解度和結晶析出情況，采用種子循環注入方式對甲氯噻嗪原料進行重結晶，采用了公式計算每次重結晶各亞批樣品的投料量，按如下計算公式對甲氯噻嗪進行重結晶。計算每次重結晶各亞批投料量按下式計算:m=x+ (n-1) X0.7x 其中，m——要重結晶處理的甲氯噻嗪原料總量； X——重結晶第I亞批投料量；0.7x——其他各亞批投料量； n-亞批次數(2-4)； 通過對種子循環注入方式對甲氯噻嗪原料進行重結晶，大大提高了甲氯噻嗪重結晶收率。特別是用甲醇作為結晶溶劑，應用此法進行重結晶，節省了結晶溶劑用量，提高了生產效率，產品純度可根據需要通過調整結晶次數來達到標準要求； 本專利技術的積極效果在于:通過對種子循環注入方式對甲氯噻嗪原料進行重結晶，大大提高了甲氯噻嗪重結晶收率，節省了結晶溶劑用量，提高了生產效率，收率較單次重結晶和簡單母液套用大大提高了 10-30%以上。本專利技術采用獨有的計算公式進行投料量計算與設計，摸索出第一亞批與各亞批之間投料比為1:0.7，這就使原料利用效率大大提升，極大的方便了甲氯噻嗪重結晶工藝過程，使甲氯噻嗪精制工藝有據可依，收率較單次重結晶和簡單母液套用大大提高了 10-30%以上。甲醇是制藥行業常用的溶劑之一，采用甲醇做為甲氯噻嗪的重結晶溶劑，符合藥品原料藥的大生產需要。具體實施例方式實施例1 重結晶樣品投料量的計算 將甲氯噻嗪原料310g (m)進行一次重結晶，分成4個亞批(n)進行重結晶，則第一亞批重結晶投料量(X)為:X+ (n-1) X0.7x=m x+ (4-1) X0.7x=310g x + 2.lx=310g3.lx=310gx=100g 第2、3、4亞批投料量為:0.7x=70g 根據公式計算，可得到甲氯噻嗪原料各亞批之間投料量為IOOg:70g:70g:70g。 操作方法:將甲氯噻秦原料310g分為4個亞批進行一次結晶，按公式計算得出第I亞批投料量100g，其余第2、3、4亞批投料量為70g，共計310g，稱取甲氯噻嗪原料100g，加入甲醇3000g，攪拌下加熱回流30分鐘后使全部溶解，稍冷，再加入5g活性炭攪拌，加熱回流30分鐘，趁熱過濾，濾液室溫靜置12小時，過濾，濾液作為種子供第2亞批甲氯噻嗪重結晶使用，濾餅70°C減壓干燥,為第一次重結晶第I亞批產品,約為29.9g,收率約為30%。再稱取甲氯噻嗪原料70g，將第I亞批重結晶母液稱重并補充甲醇至3000g，攪拌下加熱回流30分鐘使全部溶解，稍冷，再加入5g活性炭攪拌，加熱回流30分鐘，趁熱過濾，濾液室溫靜置12小時，過濾，濾液作為種子供第3亞批甲氯噻嗪重結晶使用，濾餅70°C減壓干燥，為第一次重結晶第2亞批產品，約為59.5g,收率約為85%。第3、4亞批甲氯噻嗪重結晶方法同第2亞批，每次母液均為下一亞批重結晶套用，并都補甲醇至3000g，第3、4亞本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種甲氯噻嗪重結晶的高純度種子循環注入方法，其特征在于包括以下步驟：1）種子制備將甲氯噻嗪原料加入重量比20?40倍的結晶溶劑，置結晶容器內，攪拌下加熱回流30分鐘，使全部溶解，趁熱過濾，濾液室溫靜置12小時以上，進行重結晶及種子制備；將上述結晶過程中產生的已經結晶的高純度甲氯噻嗪晶體濾出，同時提取出種子；2）種子循環注入將甲氯噻嗪原料及種子加入到結晶容器內，補結晶溶劑至20?40倍，進行高純度重結晶，濾出高純度結晶體同時再次提取出種子；高純度種子可循環注入1?4次進行反復重結晶及種子提取。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：于洪年，杜宏明，武杰，高強，張萬順，
申請(專利權)人：長春邁靈生物工程有限公司，
類型：發明
國別省市：