本發(fā)明專利技術(shù)涉及抗EPHRINB2抗體及其使用方法。本發(fā)明專利技術(shù)提供了抗EphrinB2抗體、包含這些抗體的組合物及使用這些抗體的方法。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)主要涉及分子生物學(xué)領(lǐng)域。更具體的說，本專利技術(shù)關(guān)注抗EphrinB2抗體及其用途。
技術(shù)介紹
維管聯(lián)結(jié)(vascular supply)的發(fā)育是許多生理性和病理性過程的基本要求。活躍生長中的組織諸如胚胎和腫瘤要求充足的血液供應(yīng)。它們通過生成促血管發(fā)生因子來滿足這一需要，所述促血管發(fā)生因子經(jīng)由稱為血管發(fā)生(angiogenesis)的過程促進新血管形成。血管的管形成是復(fù)雜但有序的生物學(xué)事件，涉及所有或許多以下步驟:a)自已有的內(nèi)皮細胞(EC)增殖出EC或自祖細胞分化出EC ;b)EC遷移并接合以形成索樣結(jié)構(gòu)；c)血管索然后發(fā)生管發(fā)生(tubulogenesis)以形成具有中央內(nèi)腔的血管；d)已有的索或血管伸出芽以形成次生血管；e)初級血管叢發(fā)生進一步重塑(remodeling)和整形(reshaping);及f)內(nèi)皮周細胞(per1-endothelial cell)被募集來包圍內(nèi)皮管，為血管提供維持和調(diào)控功能,此類細胞包括用于小毛細血管的周細胞(pericyte)、用于大血管的平滑肌細胞、和心臟中的心肌細胞。Hanahan, Science277:48-50 (1997) ; Hogan&Kolodzie j, Nat.Rev.Genet.3:513-23(2002);Lubarsky&Krasnow, Cel1112:19-28(2003)。現(xiàn)在完全確立了血管發(fā)生涉及多種病癥的發(fā)病機理。這些包括實體瘤和轉(zhuǎn)移、動脈粥樣硬化、晶狀體后纖維組織增生、血管瘤、慢性炎癥、眼內(nèi)新血管疾病諸如增殖性視網(wǎng)膜病例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)黃斑變性(AMD)、新生血管性青光眼、移植角膜組織和其它組織的免疫排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、和銀屑病。Folkman等，J.Biol.Chem.267:10931-34 (1992);Klagsbrun 等,Annu.Rev.Physiol.53:217-39(1991);Garner A., “Vasculardiseases，，，于 Pathobiology of Ocular Disease.A Dynamic Approach, Garner A 和Klintworth GK 編，第 2 版，Marcel Dekker, NY, 1994，ppl625_1710。在腫瘤生長的情況中，血管發(fā)生(angiogenesis)對于自增生至瘤形成的轉(zhuǎn)換,及為腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移提供營養(yǎng)似乎是至關(guān)重要的。Folkman等，Nature339:58(1989)。新血管形成(neovascularization)讓腫瘤細胞獲得了與正常細胞相比的生長優(yōu)勢和增殖自治。腫瘤通常開始于單個異常細胞，由于與可利用毛細管床的距離，該細胞只能增殖至幾立方毫米的尺寸，而且它能在較長的一段時間里保持“休眠”狀態(tài)而不進一步生長和傳播。有些腫瘤細胞然后轉(zhuǎn)向血管發(fā)生表型以啟動 內(nèi)皮細胞，所述內(nèi)皮細胞增殖并成熟成新的毛細血管。這些新形成的血管不僅讓原發(fā)性腫瘤繼續(xù)生長，而且讓轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞傳播并再建群(recolonization)。因而，在腫瘤切片中的微血管密度與乳腺癌及數(shù)種其它腫瘤的患者存活之間觀察到了相關(guān)性。Weidner 等,N.Engl.J.Med.324:1-6 (1991) ; Horak等,Lancet340:1120-24 (1992) ; Macchiarini 等，Lancet340:145-46 (1992)。尚未完全了 解控制血管發(fā)生轉(zhuǎn)換的精確機制，但是認為腫瘤塊的新血管形成源自眾多血管發(fā)生刺激物與抑制物的凈平衡。Folkman, Nat.Med.1 (1):27-31 (1995)。血管發(fā)育過程受到嚴密調(diào)節(jié)。迄今為止，多種分子，多為由周圍細胞生成的分泌性因子，已顯示出調(diào)節(jié)EC分化、增殖、遷移和接合成索樣結(jié)構(gòu)。例如，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)已鑒定為涉及刺激血管發(fā)生和誘導(dǎo)血管通透性的關(guān)鍵因子。Ferrara等，Endocr.Rev.18:4-25(1997)。甚至單個VEGF等位基因的遺失導(dǎo)致胚胎致死的發(fā)現(xiàn)指向此因子在血管系統(tǒng)的發(fā)育和分化中所發(fā)揮的不可代替的作用。此外，VEGF已顯示為與腫瘤和眼內(nèi)病癥有關(guān)的新血管形成的關(guān)鍵介導(dǎo)物。Ferrara等，Endocr.Rev.見上文。VEGF mRNA在多數(shù)所檢查的人腫瘤中過表達。Berkman 等,J.Clin.1nvest.91:153-59 (1993) ; Brown 等,HumanPathol.26:86-91(1995);Brown 等，Cancer Res.53:4727-35(1993);Mattern 等，Brit.J.Cancer73:931-34(1996);Dvorak 等，Am.J.Pathol.146:1029-39(1995)。同樣，眼部液體中VEGF的濃度水平與糖尿病性和其它缺血相關(guān)性視網(wǎng)膜病患者中的活躍的血管增殖的存在高度相關(guān)。Aiello等，N.Engl.J.Med.331:1480-87 (1994)。此夕卜，研究證明了 VEGF在AMD患者脈絡(luò)膜新血管膜中的定位。Lopez等，Invest.0phthalmol.Vis.Sc1.37:855-68(1996)?？筕EGF中和性抗體在裸鼠中遏制多種人腫瘤細胞系的生長(Kim等，Nature362:841-44 (1993) ; Warren 等，J.Clin.1nvest.95:1789-97 (1995) ; Borgstroni等，Cancer Res.56:4032-39(1996);Melnyk 等，Cancer Res.56:921-24(1996))，而且在缺血性視網(wǎng)膜病癥模型中還抑制眼內(nèi)血管發(fā)生(Adamis等，Arch.0phthalmol.114:66-71(1996))。因此，抗VEGF單克隆抗體或其它VEGF作用抑制劑是有希望用于治療腫瘤和多種眼內(nèi)新血管病癥的候選物。此類抗體記載于例如1998年I月14日公開的 EP817, 648 和 1998 年 10 月 15 日公開的 W098/45331 和 W098/45332。一種抗 VEGF抗體，貝伐單抗(bevacizumab)，已獲FDA批準(zhǔn)與化療方案聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌(CRC)。而且，貝伐單抗正在許多進行中的治療各種癌癥適應(yīng)證的臨床試驗中接受研究。EphrinB2 配體(“Ephrin_B2” 或 “EphrinB2”)是 ephrin 配體家族的一個成員，該家族構(gòu)成人類基因組中大型的酪氨酸激酶受體家族(綜述見Dodelet, Oncogene，19:5614-5619，2000)。人^hrin配體酪氨酸激酶根據(jù)序列同一‘注分成A類和B類，其具有稱為Ephs或eph受體的相應(yīng)A型和B型受體。信號傳導(dǎo)可以以正向方式發(fā)生，其中受體酪氨酸激酶受到配體的活化，或者以反向方式發(fā)生，其中跨膜ephrinB配體受到與受體相互作用的活化。印h受體配體相互作用已經(jīng)與廣泛的生物學(xué)功能聯(lián)系起來，包括軸突導(dǎo)向、組織邊界形成、維管發(fā)生(vasculogenesis)、和細胞運動(Kullander等，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.，3:475-486，2本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
分離的抗EphrinB2抗體，其包含：(a)至少一個、兩個、三個、四個或五個選自下組的高變區(qū)(HVR)序列：(i)HVR?L1，其包含序列A1?A11，其中A1?A11為RASQDVSTAVA(SEQ?ID?NO:6)，(ii)HVR?L2，其包含序列B1?B7，其中B1?B7為SASFLYS(SEQ?ID?NO:8)，(iii)HVR?L3，其包含序列C1?C9，其中C1?C9為EQTDSTPPT(SEQ?ID?NO:12)，(iv)HVR?H1，其包含序列D1?D10，其中D1?D10為GFTVSSGWIH?(SEQ?ID?NO:2)，(v)HVR?H2，其包含序列E1?E18，其中E1?E18為AVIFHNKGGTDYADSVKG(SEQ?ID?NO:4)，和(vi)HVR?H3，其包含序列F1?F14，其中F1?F14為ARTSAWAQLGAMDY(SEQ?ID?NO:5)；及(b)至少一個變異的HVR，其中所述變異的HVR序列包含SEQ?ID?NO:1?12所示序列的至少一個殘基的修飾。
【技術(shù)特征摘要】
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：嚴民宏，吳雁，
申請(專利權(quán))人：健泰科生物技術(shù)公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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