本發明專利技術涉及衍生自干細胞的微泡(MVs)用于制備用于受損組織或器官的內皮/上皮再生的藥物，和/或用于抑制由細胞生長抑制劑誘導的凋亡的用途，以及相關體外和體內方法。微泡由其獲得的干細胞優選選自內皮祖細胞(EPCs)、間充質干細胞(MSCs)、腎祖細胞CD133+、成人肝干細胞(HLSC)及其任何組合。微泡可以在體外和體內應用中使用，例如受損組織或器官的再生，以及腎損傷和肝損傷特別是急性腎衰竭(ARF)和急性肝衰竭(AHF)的治療。
【技術實現步驟摘要】
衍生自干細胞的微泡(MVs)用于制備用于受損或損傷組織或器官的內皮/上皮再生的藥物的用途、以及相關體外和體內方法本申請為申請號為200780101326.1的分案申請。本專利技術一般包括在組織再生領域中，并且特別地它涉及內皮和上皮再生。在復雜器官中，內皮和上皮區室之間的串擾(cross-talk)在分化、功能和修復中相關。在損傷后，形態修復和功能恢復依賴于內皮和上皮細胞二者的再生，進而恢復細胞間相互作用。內皮細胞源于外胚層胚層，并且代表血液和血管壁之間的第一個界面。它們代表I %的整體體重,具有關于動脈約28m2的表面和在毛細管中具有280m2的表面。已知血管內皮具有廣泛范圍的生物活性，例如介質分泌、物理應激測知、血管調節(vasoregulation)、炎性細胞粘附和外滲的神經元-體液控制和調節。上皮細胞源于內胚層胚層，并大量存在于大多數器官，其中它們獲得特定功能。在腎中，上皮細胞已經分化成特定結構(具有再吸收和分泌原尿的特化功能的近和遠端腎小管細胞以及具有調節選擇滲透性的特化功能的腎小球上皮細胞)。在肝中，上皮細胞主要構成肝小葉的解剖功能單位。這種結構特化產生膽紅素和膽汁鹽，這尤其是特定新合成產物。在胰腺中，幾種類型的上皮細胞特化分泌和處理不同激素(即用于胰島素分泌的P細胞)。上皮和內皮細胞是關于幾種損傷機制的靶，所述損傷機制可以導致急性或慢性器官功能障礙。在器官水平上的修復過程依賴于內皮和上皮細胞在損傷位點處去分化、增殖且最后遷移以及最終再分化的能力，從而確保完全的形態和功能恢復。例如，在急性腎小管壞死后，這是缺血或中毒事件后的臨床相關事件，修復事件需要增殖和最后分化成2種細胞類型的成熟細胞(1，2)。在腎小球疾病中，從損傷的恢復與腎小球結構的血管重塑基本上相關。更詳細地，已 顯示在腎小球疾病的再生期過程中發生的新血管發生還影響足狀突細胞的功能恢復，所述足狀突細胞是調節腎小球選擇滲透性的高度分化的上皮細胞(3)。在急性血管損傷的許多模型中，內皮細胞的再生對組織和切割功能恢復有幫助，這也與器官的上皮功能組分修復相關。骨髓衍生的間充質干細胞和內皮祖細胞(EPCs)通過粘附分子信號優先召募至血管缺血位點(4，5)。迄今為止，治療內皮/上皮損害或損傷的現有方法已基于下述的使用:1)作用于2種細胞類型中的兩者或之一的生長因子；2)使用間充質干細胞或EPC的細胞治療。然而，現有方法具有許多缺點。生長因子的使用具有高生產成本和需要獲得不同生長因子合適組合的生物效應的缺點。干細胞治療的使用具有給出關于所施用細胞的控制喪失的固有危險，在它們已植入接受者中后，具有潛在的致瘤危險或不適當分化。例如，已在腎小球腎炎的實驗模型中報告在損傷腎小球內的脂肪形成分化(6)。本專利技術人目前已發現衍生自干細胞的微泡(MVs)代表超過現有方法用于治療內皮/上皮損害或損傷的有利替代方法，因為它們的使用不具有上述缺點。此外，衍生自干細胞的微泡具有再生內皮和上皮組織損害或損傷的能力的事實是完全未預料到的。事實上，在現有技術(7)中已知衍生自內皮祖細胞(EPCs)的微泡能夠促進來自內皮細胞的血管發生和毛細血管樣結構形成。例如從W02005121369還已知來自供體細胞的微泡或合成微泡能夠用于修飾與微泡接觸的細胞。一般地，修飾至少部分通過微泡的RNA實現，但它也可以通過微泡的脂質組分、微泡的膜相關肽或微泡的細胞溶質肽實現。然而，從未公開或暗示衍生自許多類型干細胞包括EPCs的微泡促進內皮和上皮組織再生的組合能力。由于其再生能力，在本專利技術中使用的干細胞衍生的MVs可以用于組織修復，特別是用于在組織損害或損傷后的內皮/上皮再生。在本專利技術內采用的MVs可以用于體外和體內應用。關于體內應用，干細胞衍生的MVs已顯示共享許多共同生物效應，這使得它們特別適合于在人應用中用作藥物用于腎和肝修復，特別是用于治療急性腎衰竭(ARF)和急性肝衰竭(AHF)。事實上，在本專利技術中采用的MVs已顯示在從急性腎小管損傷的恢復，從急性腎小球腎炎的恢復，以及在促進腎小球毛細血管再生和肝細胞增殖中有效，從而在ARF和AHF治療中具有極大利益。腎在急性損傷發作后恢復的能力對在醫院背景下的患者發病率和死亡率具有關鍵影響(8，9)。當例如在膿毒癥中暴露于內源細胞因子，暴露于內源或外源毒素例如肌紅蛋白或氨基糖苷和放射造影劑、或腎缺血發作時，腎小管細胞對損傷特別敏感(10)。從急性腎損傷恢復依賴于腎小管再生且再次獲得正常功能的能力(2)?；颊吣挲g和損傷嚴重度可能制約恢復。在腎損傷的嚴重或反復發作后，恢復可以受損或甚至失敗，導致關于長期透析的需求和患者死亡率的增加(11)。腎小管上皮細胞的壞死和喪失是急性腎衰竭(ARF)中的最常見事件，并且在急性腎衰竭后腎功能的恢復依賴于壞死腎小管細胞由功能腎小管上皮的替換(2)。上皮和內皮再生的缺乏或減少可能誘發管-間質瘢痕形成和慢性腎疾病。關于對于腎損傷的生理學應答的研究表明在創傷已發生后，腎小管細胞去分化并且獲得間充質表型。去分化細胞隨后遷移到其中腎小管細胞經歷壞死、凋亡或脫離伴隨腎小管基底膜剝落的區域。這個過程隨后為細胞增殖并且最終為其后續分化成具有組織完整性恢復的功能上皮細胞(2)。還已暗示腎的間質包含能夠促成腎修復的成人腎干細胞(12)。腎小球損傷通常隨后為發展為硬化病變，因為腎小球細胞具有就腎小管而言的有限再生。毛細血管喪失是發展為晚期腎衰竭的幾種不同腎小球疾病中的常見事件(13)。因此，本專利技術的一個方面是干細胞衍生的微泡用于制備用于內皮/上皮再生的藥物的用途。在一個優選實施方案中，藥物針對腎損傷例如急性腎衰竭(ARE)的治療。在另一個優選實施方案中，藥物針對肝損傷例如急性肝衰竭(AHF)的治療?？紤]到干細胞衍生的微泡(MV)抑制凋亡且促進細胞增殖的能力，這些MVs也特別適合于用于抑制由細胞生長抑制劑誘導的凋亡，從而減少癌癥化學治療的副作用。因此，本專利技術的另一個方面是干細胞衍生的微泡用于制備用于抑制由細胞生長抑制劑誘導的凋亡的藥物的用途。細胞生長抑制劑是例如紫杉醇、來那度胺(Lenalidomide)、Pomalidomide>表柔比星、5FU、舒尼替尼(Su nitinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、卡紐替尼(Canertinib)、環磷酰胺、輕基紅比霉素、來那度胺/地塞米松、Pomalidomide/地塞米松、卡鉬、米托蒽醌(mi toxantron )、奧沙利鉬、多西他賽、長春烯堿(vinorelbin)。本專利技術的藥物適當地通過靜脈內輸注進行施用，并且它可以以適合于施用包括在約30至120 u g/kg接受者體重之間的微泡量的劑型制備。接受者是能夠實現內皮/上皮再生需要治療的任何患者，例如受ARF或AHF影響的人。如本文所使用的，表達“衍生自干細胞的微泡(MV)”指至少部分衍生自干細胞的膜顆粒。依次，術語“干細胞”包括任何未分化或部分未分化的細胞，其能夠增殖(自我更新)和分化(可塑)，從而替換已達到其生命周期終點的特化細胞譜系的成熟細胞。如在本說明書中使用的，術語“干細胞”包括具有無限自我更新能力和多能可塑性的干細胞，以及具有多潛能或單向可塑性和在某些情況下有限自我更新能力的祖細胞。在本專利技術的一個優選實施方案中本文檔來自技高網...
【技術保護點】
干細胞衍生的微泡(MV)用于制備用于抑制由細胞生長抑制劑誘導的凋亡的藥物的用途。
【技術特征摘要】
1.干細胞衍生的微泡(MV)用于制備用于抑制由細胞生長抑制劑誘導的凋亡的藥物的用途。2.根據權利要求1的用途，其中所述藥物在化學療法治療中被施用。3.根據權利要求2的用途，其中所述藥物在癌癥的化學療法治療中被施用。4.根據權利要求2或3的用途，其中所述藥物被施用用于減少化學治療的副作用。5.根據權利要求1-4中任一項的用途，其中所述細胞生長抑制劑選自紫杉醇、來那度胺、Pomalidomide、表柔比星、5FU、舒尼替尼、拉帕替尼、卡紐替尼、環磷酰胺、輕基紅比霉素、來那度胺/地...
【專利技術屬性】
技術研發人員：V坎塔盧皮，MCA德雷吉布斯，G卡姆西，
申請(專利權)人：弗雷森紐斯醫療護理德國有限責任公司，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。