一種制備纈沙坦的方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種制備纈沙坦的方法，包括以下步驟：將摩爾比為1～2：1的L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯進(jìn)行第一步反應(yīng)，再與正戊酰氯進(jìn)行第二步反應(yīng)，最后進(jìn)行第三步反應(yīng)得到纈沙坦粗品；所述第一步反應(yīng)包括：以乙腈為反應(yīng)溶劑，先將L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與碳酸鉀中和反應(yīng)，然后加入2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯反應(yīng)，2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯分2～6次加入，反應(yīng)溫度為50～65℃，反應(yīng)時間為3～7小時。本發(fā)明專利技術(shù)制備纈沙坦的方法，控制了第一步產(chǎn)物中纈沙坦雜質(zhì)T所對應(yīng)的副產(chǎn)物的量，從而控制纈沙坦雜質(zhì)T的量，并且，對其他條件進(jìn)行了相應(yīng)的調(diào)整，還避免其他難處理雜質(zhì)的產(chǎn)生，能夠制備出高純度的纈沙坦產(chǎn)品。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【專利摘要】本專利技術(shù)公開了，包括以下步驟：將摩爾比為1～2：1的L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯進(jìn)行第一步反應(yīng)，再與正戊酰氯進(jìn)行第二步反應(yīng)，最后進(jìn)行第三步反應(yīng)得到纈沙坦粗品；所述第一步反應(yīng)包括：以乙腈為反應(yīng)溶劑，先將L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與碳酸鉀中和反應(yīng)，然后加入2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯反應(yīng)，2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯分2～6次加入，反應(yīng)溫度為50～65℃，反應(yīng)時間為3～7小時。本專利技術(shù)制備纈沙坦的方法，控制了第一步產(chǎn)物中纈沙坦雜質(zhì)T所對應(yīng)的副產(chǎn)物的量，從而控制纈沙坦雜質(zhì)T的量，并且，對其他條件進(jìn)行了相應(yīng)的調(diào)整，還避免其他難處理雜質(zhì)的產(chǎn)生，能夠制備出高純度的纈沙坦產(chǎn)品。【專利說明】
本專利技術(shù)涉及藥物
，具體涉及一種控制纈沙坦雜質(zhì)T的制備纈沙坦的方法。
技術(shù)介紹
纈沙坦(化學(xué)名為:N- (1-戊酰基)-N- 芐基]-L-纈氨酸)可用于各種類型高血壓，并對心腦腎有較好的保護(hù)作用。心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血壓病人可做為常規(guī)使用，可與利尿劑(如氫氯噻嗪)聯(lián)合使用。纈沙坦的結(jié)構(gòu)式如下:【權(quán)利要求】1.，包括以下步驟: 將L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯進(jìn)行第一步反應(yīng)，再與正戊酰氯進(jìn)行第二步反應(yīng)，最后進(jìn)行第三步反應(yīng)得到纈沙坦粗品； 其特征在于，所述第一步反應(yīng)包括:以乙腈為反應(yīng)溶劑，先將L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與碳酸鉀中和反應(yīng)，然后加入2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯反應(yīng)，2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯分2~6次加入，反應(yīng)溫度為50°C~65°C，反應(yīng)時間為3~7小時； 所述L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與2-氰基-4’ -溴甲基聯(lián)苯的投料摩爾比為I~2:1。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備纈沙坦的方法，其特征在于，所述第一步反應(yīng)中，所述L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與2-氰基-4’ -溴甲基聯(lián)苯的投料摩爾比為1.2~1.5:1。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備纈沙坦的方法，其特征在于，所述第一步反應(yīng)中，2-氰基-4’ -溴甲基聯(lián)苯分3~5次加入。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備纈沙坦的方法，其特征在于，所述第一步反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為55°C~60°C。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備纈沙坦的方法，其特征在于，第一步反應(yīng)完成后，進(jìn)行第一步反應(yīng)后處理，所述第一步反應(yīng)后處理包括:第一步反應(yīng)完成后，加水洗滌分層，濃縮有機(jī)層，然后加入甲苯溶解，降溫，用鹽酸調(diào)PH至0.1~I，過濾，洗滌，得到第一步反應(yīng)產(chǎn)物的鹽酸鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備纈沙坦的方法，其特征在于，所述第二步反應(yīng)包括:將第一步反應(yīng)產(chǎn)物的鹽酸鹽加入到甲苯中，用碳酸鉀水溶液中和，分層，甲苯層直接降溫到-5~10°C，滴加正戊酰氯，以三乙胺為縛酸劑，反應(yīng)2~5小時，經(jīng)洗滌、干燥、減壓蒸餾得到第二步反應(yīng)的產(chǎn)物。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備纈沙坦的方法，其特征在于，所述第三步反應(yīng)包括:在三乙胺鹽酸鹽催化下第二步反應(yīng)的產(chǎn)物與疊氮化鈉反應(yīng)，反應(yīng)后加入次氯酸鹽，并用酸調(diào)節(jié)pH至2~5，靜置分層，將有機(jī)層洗滌，然后加入堿調(diào)節(jié)pH至10~13，保溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后靜置分層，將水層降溫，用酸調(diào)節(jié)pH至0.5~3，過濾，洗滌得到纈沙坦粗品。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備纈沙坦的方法，其特征在于，所述第三步反應(yīng)中，第二步反應(yīng)的產(chǎn)物與疊氮化鈉在90°C~115°C反應(yīng)24~60小時； 所述第三步反應(yīng)中，加入堿調(diào)節(jié)pH至10~13，在15°C~35°C保溫反應(yīng)8~17小時。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備纈沙坦的方法，其特征在于，所述第三步反應(yīng)中，所述第三步反應(yīng)中，反應(yīng)結(jié)束后靜置分層，將水層降溫至0°C~15°C ； 所述第三步反應(yīng)中，所述酸為鹽酸，所述的鹽酸的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為5%~15%。 所述第三步反應(yīng)中，所述次氯酸鹽為次氯酸鈉或/和次氯酸鉀。 所述第三步反應(yīng)中，所述堿為氫氧化鈉或/和氫氧化鉀。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備纈沙坦的方法，其特征在于，所述制備纈沙坦的方法，還包括纈沙坦粗品的精制，具體包括如下步驟:將得到的纈沙坦粗品加到乙酸乙酯中，加熱溶解，冷卻至5~15°C保存I~3小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，干燥得到纈沙坦一次結(jié)晶產(chǎn)品；將纈沙坦一次結(jié)晶產(chǎn)品加到乙酸乙酯中，加熱溶解，攪拌冷卻，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，干燥，得到精制的纈沙坦。【文檔編號】C07D257/04GK103554049SQ201310553283【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年11月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月8日 【專利技術(shù)者】李洪武, 楊和軍, 郭擁政, 蔣棟, 肖俊, 郭洪巨, 許永平 申請人:浙江新賽科藥業(yè)有限公司本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】
一種制備纈沙坦的方法，包括以下步驟：將L?纈氨酸甲酯鹽酸鹽與2?氰基?4’?溴甲基聯(lián)苯進(jìn)行第一步反應(yīng)，再與正戊酰氯進(jìn)行第二步反應(yīng)，最后進(jìn)行第三步反應(yīng)得到纈沙坦粗品；其特征在于，所述第一步反應(yīng)包括：以乙腈為反應(yīng)溶劑，先將L?纈氨酸甲酯鹽酸鹽與碳酸鉀中和反應(yīng)，然后加入2?氰基?4’?溴甲基聯(lián)苯反應(yīng)，2?氰基?4’?溴甲基聯(lián)苯分2～6次加入，反應(yīng)溫度為50℃～65℃，反應(yīng)時間為3～7小時；所述L?纈氨酸甲酯鹽酸鹽與2?氰基?4’?溴甲基聯(lián)苯的投料摩爾比為1～2：1。

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李洪武，楊和軍，郭擁政，蔣棟，肖俊，郭洪巨，許永平，
申請(專利權(quán))人：浙江新賽科藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：