預防或抑制炎癥反應和血管新生的小分子多肽及其應用制造技術

本發明專利技術涉及預防和抑制炎癥反應和血管新生的小分子多肽及其應用。本發明專利技術還涉及所述小分子多肽的制法以及含所述多肽的藥物組合物。本發明專利技術多肽具有多種優點，例如分子量小，可透過各種眼組織屏障；水溶性好，能在中性淚液、房水和玻璃體中保持較高的濃度；合成簡單、制備成本低等。

【技術實現步驟摘要】
預防或抑制炎癥反應和血管新生的小分子多肽及其應用
本專利技術涉及生物醫藥領域，具體地，本專利技術涉及一類預防和/或治療炎癥反應和血管新生的小分子多肽及其應用。
技術介紹
炎癥是具有血管系統的機體組織對內外環境的有害刺激所產生的一種復雜的生理和病理反應。它既是一種保護性防御反應，亦是引起人體多種重要疾病的共同通路，如感染、腫瘤、心腦血管病、神經退行性變、變態反應性疾病和自身免疫性疾病等。病原體感染、各種內外源性損傷等刺激因素持續存在，可刺激多種免疫和炎癥細胞，啟動適應性免疫，介導各種促炎細胞因子、生物活性物質和生長因子的產生，如TNF-α、IL-1β、IL-6、CCL、CXCL、COX-2、活性氧(ROS)、粘附分子、VEGF和TGF-β等等，進而發生級聯放大效應，引起組織和細胞損傷、增殖、遷移、凋亡、自噬、壞死、新生血管形成等各種病理反應。而病理性新生血管發生也是多種全身和局部疾病的病理基礎，包括新生血管性眼病、腫瘤新生血管、風濕性關節炎、銀屑病等，它涉及血管內皮細胞的增殖、遷移、侵蝕及管腔形成等多個過程，受到促血管生長因子和抑血管生長因子平衡的嚴格調控，這種平衡被打破即可啟動血管生成的細胞信號，從而導致其發生。由此可見炎癥和新生血管發生在發病機理和累及疾病等方面有著密切的聯系。同樣眼部的多種疾病，如角膜感染、葡萄膜炎、炎癥相關的青光眼、新生血管性青光眼、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜周圍靜脈炎、視網膜靜脈阻塞、老年性黃斑變性等，都與眼組織的炎癥浸潤、滲出、新生血管性出血和纖維化等病理改變密切相關，導致患者的視功能嚴重受損，繼而影響其生活質量。然而，目前這類疾病的治療方法十分有限，效果也欠理想，安全性尚有待進一步認定。主要的治療方法為局部或全身使用糖皮質激素、免疫抑制劑、抗TNF-α拮抗劑和VEGF抑制劑等。這些藥物通常可發揮一定的療效，但由于此類疾病的復發性和頑固性，長期使用激素和免疫抑制劑可引起眼壓升高、白內障、眼內炎、骨質疏松、肝腎功能損傷、糖尿病等嚴重并發癥；而TNF-α拮抗劑存在加重或誘發脫髓鞘疾病、雙側前部視神經病變、肺結核等的風險。同時TNF-α和VEGF抑制劑類的藥物均為生物大分子，受到眼部解剖和功能屏障限制的影響，局部或全身給藥均很難在眼組織達到理想的生物利用度；其次，眼球是人體一特殊的免疫豁免器官，上述外源性的生物大分子蛋白藥物多次進入眼球，可能會誘發抗原抗體反應，觸發或加重眼部炎癥損傷；另外，抗TNF-α、VEGF等這類生物制劑較傳統藥物相比毒性更小，作用靶點更明確，但這些生物治療藥物合成復雜、對生物技術下游工藝和生產要求高，因此使得其價格昂貴，對其廣泛推廣應用形成一定的障礙。由此可見，尋找具有特異生物學活性和良好生物相容性的小分子抗炎和抗新生血管藥物，可經無創或微創的給藥途徑透過各層眼組織屏障，提高眼局部的生物利用度，以減少局部和全身的副作用，已成為上述多種致盲性眼病臨床治療領域一個亟待解決的問題。
技術實現思路
本專利技術的目的就是提供一種具有防治炎癥反應和血管新生雙重作用的小分子多肽及其應用。在本專利技術的第一方面，提供了一種下式I表示的多肽，或其藥學上可接受的鹽[Xaa0]-[Xaa1]-[Xaa2]-[Xaa3]-[Xaa4]-[Xaa5]-[Xaa6]-[Xaa7]-[Xaa8]-[Xaa9]-[Xaa10]-[Xaa11]-[Xaa12]-[Xaa13]-[Xaa14]-[Xaa15]-[Xaa16]-[Xaa17]-[Xaa18]-[Xaa19]-[Xaa20]-[Xaa21]-[Xaa22]-[Xaa23]-[Xaa24](I)式中，Xaa0是無，或1-3個氨基酸構成肽段；Xaa1是選自下組的氨基酸：Lys、Arg、Gln、或Asn；Xaa2是選自下組的氨基酸：Asp、或Glu；Xaa3是選自下組的氨基酸：Lys、Arg、Gln、或Asn；Xaa4是選自下組的氨基酸：Ala、Val、Leu、或Ile；Xaa5是選自下組的氨基酸：Met、Leu、Phe、或Ile；Xaa6是選自下組的氨基酸：Leu、Ile、Val、Met、Ala、或Phe；Xaa7是選自下組的氨基酸：Phe、Leu、Val、Ile、Ala、或Tyr；Xaa8是選自下組的氨基酸：Thr、或Ser；Xaa9是選自下組的氨基酸：Tyr、Trp、Phe、Thr、或Ser；Xaa10是選自下組的氨基酸：Asp、或Glu；Xaa11是選自下組的氨基酸：Gln、或Asn；Xaa12是選自下組的氨基酸：Tyr、Trp、Phe、Thr、或Ser；Xaa13是選自下組的氨基酸：Gln、或Asn；Xaa14是選自下組的氨基酸：Glu、或Asp；Xaa15是選自下組的氨基酸：Asn、Gln、His、Lys、或Arg；Xaa16是選自下組的氨基酸：Asn、Gln、His、Lys、或Arg；Xaa17是選自下組的氨基酸：Val、Ile、Leu、Met、Phe、或Ala；Xaa18是選自下組的氨基酸：Asp、或Glu；Xaa19是選自下組的氨基酸：Gln、或Asn；Xaa20是選自下組的氨基酸：Ala、Val、或Leu、Ile；Xaa21是選自下組的氨基酸：Ser、或Thr；Xaa22是選自下組的氨基酸：Gly、Pro、或Ala；Xaa23是選自下組的氨基酸：Ser、或Thr；Xaa24是無，或1-3個氨基酸構成肽段；并且所述的多肽的長度為23～29個氨基酸。更佳地，所述的肽段為Xaa1是選自下組的氨基酸：Lys、或Arg；Xaa2是選自下組的氨基酸：Asp、或Glu；Xaa3是選自下組的氨基酸：Lys、或Arg；Xaa4是選自下組的氨基酸：Ala、或Val；Xaa5是選自下組的氨基酸：Met、或Leu；Xaa6是選自下組的氨基酸：Leu、或Ile；Xaa7是選自下組的氨基酸：Phe、或Leu；Xaa8是選自下組的氨基酸：Thr、或Ser；Xaa9是選自下組的氨基酸：Tyr、或Phe；Xaa10是選自下組的氨基酸：Asp、或Glu；Xaa11是選自下組的氨基酸：Gln、或Asn；Xaa12是選自下組的氨基酸：Tyr、或Phe；Xaa13是選自下組的氨基酸：Gln、或Asn；Xaa14是選自下組的氨基酸：Glu、或Asp；Xaa15是選自下組的氨基酸：Asn、或Gln；Xaa16是選自下組的氨基酸：Asn、或Gln；Xaa17是選自下組的氨基酸：Val、或Leu；Xaa18是選自下組的氨基酸：Asp、或Glu；Xaa19是選自下組的氨基酸：Gln、或Asn；Xaa20是選自下組的氨基酸：Ala、或Val；Xaa21是選自下組的氨基酸：Ser、或Thr；Xaa22是選自下組的氨基酸：Gly、或Ala；Xaa23是選自下組的氨基酸：Ser、或Thr；Xaa24是無。在另一優選例中，Xaa0是1-3個氨基酸構成的肽段，更佳地，1-2個。在另一優選例中，Xaa24是1-3個氨基酸構成的肽段，更佳地1-2個。在另一優選例中，所述多肽長度為22-29個氨基酸。在另一優選例中，所述多肽選自下組：(a)具有SEQIDNO:2所示氨基酸序列的多肽；(b)將SEQIDNO:2所示氨基酸序列經過1-6個(較佳地，1-4個，更佳地1-3個，最佳本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種下式I表示的多肽，或其藥學上可接受的鹽[Xaa0]?[Xaa1]?[Xaa2]?[Xaa3]?[Xaa4]?[Xaa5]?[Xaa6]?[Xaa7]?[Xaa8]?[Xaa9]?[Xaa10]?[Xaa11]?[Xaa12]?[Xaa13]?[Xaa14]?[Xaa15]?[Xaa16]?[Xaa17]?[Xaa18]?[Xaa19]?[Xaa20]?[Xaa21]?[Xaa22]?[Xaa23]?[Xaa24](I)式中，Xaa0是無，或1?3個氨基酸構成肽段；Xaa1是選自下組的氨基酸：Lys、Arg、Gln、或Asn；Xaa2是選自下組的氨基酸：Asp、或Glu；Xaa3是選自下組的氨基酸：Lys、Arg、Gln、或Asn；Xaa4是選自下組的氨基酸：Ala、Val、Leu、或Ile；Xaa5是選自下組的氨基酸：Met、Leu、Phe、或Ile；Xaa6是選自下組的氨基酸：Leu、Ile、Val、Met、Ala、或Phe；Xaa7是選自下組的氨基酸：Phe、Leu、Val、Ile、Ala、或Tyr；Xaa8是選自下組的氨基酸：Thr、或Ser；Xaa9是選自下組的氨基酸：Tyr、Trp、Phe、Thr、或Ser；Xaa10是選自下組的氨基酸：Asp、或Glu；Xaa11是選自下組的氨基酸：Gln、或Asn；Xaa12是選自下組的氨基酸：Tyr、Trp、Phe、Thr、或Ser；Xaa13是選自下組的氨基酸：Gln、或Asn；Xaa14是選自下組的氨基酸：Glu、或Asp；Xaa15是選自下組的氨基酸：Asn、Gln、His、Lys、或Arg；Xaa16是選自下組的氨基酸：Asn、Gln、His、Lys、或Arg；Xaa17是選自下組的氨基酸：Val、Ile、Leu、Met、Phe、或Ala；Xaa18是選自下組的氨基酸：Asp、或Glu；Xaa19是選自下組的氨基酸：Gln、或Asn；Xaa20是選自下組的氨基酸：Ala、Val、或Leu、Ile；Xaa21是選自下組的氨基酸：Ser、或Thr；Xaa22是選自下組的氨基酸：Gly、Pro、或Ala；Xaa23是選自下組的氨基酸：Ser、或Thr；Xaa24是無，或1?3個氨基酸構成肽段；并且所述的多肽的長度為23～29個氨基酸。...

【技術特征摘要】
1.一種多肽，或其藥學上可接受的鹽，所述多肽是如SEQIDNO:2-8中任一所示氨基酸序列的多肽。2.一種分離的核酸分子，其特征在于，它編碼權利要求1所述的多肽。3.一種藥物組合物，其特征在于，它含有：(a)權利要求1所述多肽或其藥學上可接受的鹽；和(b)藥學上可接受的載體或賦形劑。4.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物的劑型為針劑、眼藥水、眼用凝膠或眼藥膏。5.權利要求1所述的多肽或藥學上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備藥物，所述藥物用于抑制炎癥反應和血管新生，和/或所述藥物用于預防和治療(a)炎癥相關疾病；(b)新生血管相關疾病。6.如權利要求5所述的用途，其特征在于，其中，所述的炎癥...

【專利技術屬性】
技術研發人員：金慧昳，
申請(專利權)人：上海市第一人民醫院，
類型：發明
國別省市：上海;31