式I的化合物，其中：R7選自：ORA，其中RA選自C1-4飽和烷基，其可選地被苯基、吡啶基和呋喃基取代，所述苯基可以具有氯取代基；氯；NH2；-CH2-O-C(＝O)Me；R8為OProtO，其中ProtO為RC正交性硅基氧保護基；R9選自H、甲基和甲氧基；RS選自CF3、(CF2)3CF3、CH3和(式II)并且RC選自：(i)-C(＝O)-ORC1，其中RC1為飽和C1-4烷基；(ii)-CH2-O-C(＝O)RC2，其中RC2為甲基或苯基；(iii)-CH2-O-Si-(RSi1)(RSi2)(RSi3)，其中RSi1、RSi2、RSi3獨立地選自C1-6飽和烷基和苯基；和(iv)-C(-YRC3)(-YRC4)，其中每個Y獨立地為O或S，并且其中RC3和RC4獨立地為飽和C1-4烷基，或者一起形成C2-3亞烷基。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】可用于制備吡咯并苯并二氮雜卓的合成方法和中間體
本專利技術涉及可用于吡咯并苯并二氮雜類(PBD)，并且具體地，具有C2取代和N10保護的吡咯并苯并二氮雜類的合成中的方法。
技術介紹
PBD具有以下一般結構：C2-取代的化合物在WO2004/043963中，公開了在C2位置具有芳基的多種細胞毒素化合物，例如，這些化合物的合成是通過以下中間體實現的：它們的合成詳細描述在WO00/12508中。在WO2010/010347中公開了類似二聚中間體。WO2005/085251公開了來自以下中間體的一些在C2處具有芳族取代基或不飽和取代基的細胞毒性化合物的合成：這些中間體對于具有N10-C11亞胺鍵的C2取代的PBD化合物或者容易從這些化合物衍生的化合物(例如，亞硫酸氫鹽形式)是非常有用的，如WO2010/010347中所述。所使用的N10保護基在用于加成C2芳基取代基的條件下是不活潑的，例如，在使用鈀催化劑的Suzuki偶聯反應中。通過形成C2-烯醇三氟甲磺酸酯，然后通過鈀催化的Suzuki反應來裝配C2-芳基或不飽和基團。在通過如上所述的方法的合成中，盡可能晚地添加C2芳基或不飽和取代基是有利的，這是因為這意味著可以將多種取代基添加到單“核”上。然而，存在所關心的化合物，其中所需的保護基或接頭在三氟甲磺酸化條件下(例如，取代的對氨基苯甲基或對羥基苯甲基氨基甲酸酯)或鈀催化條件下(例如，Alloc)在N10是活潑的，參見下文。優選地，在通過環化作用形成B環前，將這些基團引入PBD合成中的位點。否則，這些基團將需要通過氯甲酸酯來添加至PBD的亞胺鍵。另外，PBD的環化最好在pro-N10氮僅具有所連接的單個氫，即其中保護基已就位的情況下進行。WO2005/085259公開了在PBD二聚體的合成中可用作中間體的PBD化合物。這些中間體在C7或C8位具有羥基。
技術實現思路
本專利技術的專利技術人已開發了用于制備具有鈀敏感性N10保護基的C2取代的PBD類的關鍵中間體及其合成方法。在第一個方面，本專利技術包括式I的化合物：其中：R7選自：ORA，其中RA選自C1-4飽和烷基，其可選地被苯基、吡啶基和呋喃基取代，所述苯基可以具有氯取代基；氯；NH2；和-CH2-O-C(＝O)Me；R8為OProtO，其中ProtO為RC正交性(與RC鄰位，orthogonaltoRC)硅基氧保護基(硅類氧保護基，基于硅的氧保護基團，silicon-basedoxygenprotectinggroup)；R9選自H、甲基和甲氧基；RS選自CF3、(CF2)3CF3、CH3和和RC選自：(i)-C(＝O)-ORC1，其中RC1為飽和C1-4烷基；(ii)-CH2-O-C(＝O)RC2，其中RC2為甲基或苯基；(iii)-CH2-O-Si-(RSi1)(RSi2)(RSi3)，其中RSi1、RSi2、RSi3獨立地選自C1-6飽和烷基和苯基；和(iv)-C(-YRC3)(-YRC4)，其中每個Y獨立地為O或S，并且其中RC3和RC4獨立地為飽和C1-4烷基，或者一起形成C2-3亞烷基。優選地，式I的化合物基本上不含任何相應的式IB的化合物：其中R7、R8、R9和RC如式I的化合物中所定義的。“基本上不含”是指與式I的化合物的量相比，存在小于5wt％的式IB的化合物。更優選地，存在小于1wt％或0.1wt％的式IB的化合物。在第二個方面，本專利技術提供了一種由式II的化合物合成如本專利技術的第一方面所定義的式I的化合物的方法：其中R7、R8、R9和RC如第一方面中所定義的；所述方法包括在-35℃或更低的溫度下在惰性氣氛中在干燥的有機溶劑中用適當的酸酐和無水2,6-二甲基吡啶或無水2,6-tBu-吡啶處理II。先前已公開了以下反應(Kang,G-D.等人，Chem.Commun.,2003,1680-1689)：在-78℃下使用(三氟甲磺酰)氨基吡啶進行該反應，然后用LDA(二乙基胺基鋰)或NaHMDS(六甲基二硅烷重氮鈉)處理。涉及LDA的這種方法產生了A與B的比率為1:4的混合物，而NHDMS法僅產生了B。通過以下步驟，式I的化合物可以轉化為N10保護的PBD化合物。其中R2選自：(i)可選地取代的C5-20芳基；(ii)可選地取代的C1-5烷基(包括C2-5烯基和C2-5炔基)；和(iii)H。使用鈀催化進行這些轉化，并且這些轉化包括：與適當的硼衍生物的Suzuki偶聯反應；與烯烴，包括丙烯酰胺和丙烯酸酯的Heck偶聯；與有機錫試劑，如烷基錫試劑的Stille偶聯；與炔烴的Sonagishira偶聯；和使用三乙基硅烷的氫負離子轉移。通過鈀催化的I與適當的芳基硼衍生物的交叉偶聯進行其中R2是可選地取代的C5-20芳基的轉化(Suzuki偶聯反應)。鈀催化劑可以是任何適合的催化劑，例如，Pd(PPh3)4、Pd(OCOCH3)2、PdCl2或Pd(dba)3。Suzuki偶聯反應也可以用于交叉偶聯烷基硼類物質。Gibbs研究組已報道了(Mu,Y.QandGibbs,R.A,TetrahedronLetters,36,5669-5672,1995)烯醇三氟甲磺酸酯向甲基取代的烯烴的成功轉化(使用Pd(PHCN)2)Cl2催化劑)：Deng的研究組成功地使用Pd(MeCN)2Cl2催化劑實現了環丙基硼酸與環三氟甲磺酸酯的偶聯(YaoandDeng,J.Org.Chem.2000,65,1609)。在緩慢釋放條件下，環丙基MIDA硼酸酯已成功偶聯至芳基氯；完整的MIDA硼酸酯由于它們的金字塔形雜化(pyramidalhybridization)而耐受標準Suzuki條件(Knapp等人，J.Am.Chem.Soc.,2009,131,6961-6963)。這些條件還適用于烯醇三氟甲磺酸酯(enoltriflate)。Knapp等人，J.Am.Chem.Soc.,2009,131,6961-6963Molander(Molander和ItoOrg.Lett.,2001,3,393-396)已開發了烷基三氟硼酸鉀作為芳基和乙烯基三氟甲磺酸酯的Suzuki偶聯伴侶。Suzuki偶聯反應也可以用于交叉偶聯烯基硼類物質。Suzuki及其同事已證明(Suzuki等人，Synlett1990,221；JOrgChem1993,58,2201)環三氟甲磺酸酯和苯并二氧硼烷化合物的偶聯。烯基硼酸也已偶聯至PBDC環烯醇三氟甲磺酸酯(WO2005/085251)：丙烯酰基硼酸的頻哪醇酯是已知的：并且有可能在Suzuki偶聯反應中是有用的。在Heck條件下，PBD烯醇三氟甲磺酸酯已成功偶聯至丙烯酰胺和丙烯酸酯(Chen等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.14,(2004),1547-1549)：炔基錫試劑已在Stille條件下偶聯至PBD三氟甲磺酸酯(Tiberghien等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.14,(2004),5041-5044)：還可以通過SonogishiRA反應裝配炔基取代基(Nishihara等人，J.Org.Chem.,2000,65,1780-1787)：其它鈀催化的反應包括在交互偶聯反應中使用三烷基銦試劑(Perez等人，Org.本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種式I的化合物：其中：R7選自：ORA，其中RA選自C1?4飽和烷基，其可選地被可以具有氯取代基的苯基、吡啶基和呋喃基取代；氯；NH2；?CH2?O?C(＝O)Me；R8為OProtO，其中ProtO是RC正交性硅基氧保護基；R9選自H、甲基和甲氧基；RS選自CF3、(CF2)3CF3、CH3和并且RC選自：(i)?C(＝O)?ORC1，其中RC1為飽和C1?4烷基；(ii)?CH2?O?C(＝O)RC2，其中RC2為甲基或苯基；(iii)?CH2?O?Si?(RSi1)(RSi2)(RSi3)，其中RSi1、RSi2、RSi3獨立地選自C1?6飽和烷基和苯基；和(iv)?C(?YRC3)(?YRC4)，其中每個Y獨立地為O或S，并且其中RC3和RC4獨立地為飽和C1?4烷基，或者一起形成C2?3亞烷基。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2011.10.14 US 61/547,2071.一種式I的化合物：其中：R7選自：ORA，其中RA選自C1-4飽和烷基，其可選地被可以具有氯取代基的苯基、吡啶基和呋喃基取代；氯；NH2；-CH2-O-C(＝O)Me；R8為OSi(i-Pr)3；R9選自H、甲基和甲氧基；RS選自CF3、(CF2)3CF3、CH3和并且RC選自：(i)-C(＝O)-ORC1，其中RC1為飽和C1-4烷基；(ii)-CH2-O-C(＝O)RC2，其中RC2為甲基或苯基；(iii)-CH2-O-Si-(RSi1)(RSi2)(RSi3)，其中RSi1、RSi2、RSi3獨立地選自C1-6飽和烷基和苯基；和(iv)-C(-YRC3)(-YRC4)，其中每個Y獨立地為O或S，并且其中RC3和RC4獨立地為飽和C1-4烷基，或者一起形成C2-3亞烷基。2.根據權利要求1所述的化合物，其中，R7為ORA，其中RA選自可選地被苯基、吡啶基和呋喃基取代的C1-4飽和烷基。3.根據權利要求1或權利要求2所述的化合物，其中，RA是未取代的C1-4飽和烷基。4.根據權利要求3所述的化合物，其中，RA是甲基。5.根據權利要求1或2所述的化合物，其中，RS是CF3。6.根據權利要求1或2所述的化合物，其中，RC1是甲基。7.根據權利要求1或2所述的化合物，其中，-Si-(RSi1)(RSi2)(RSi3)是TBDMS。8.一種由式II的化合物來合成根據權利要求1至7中任一項所限定的式I的化合物的方法：所述方法包括在-35℃或更低的溫度下在干燥有機溶劑中在惰性氣氛下用適當的酸酐和無水2,6-二甲基吡啶或無水2,6-tBu-吡啶處理II。9.根據權利要求8所述的方法，其中，反應是在-40℃或更低的溫度下進行的。10.一種式III的化合物：其中，RC、R7、R8和R9是根據權利要求1至7中任一項所限定的；R2選自：(i)可選取代的C5-20芳基；(ii)可選取代的C1-5烷基；和(iii)H。11.通過以下由根據權利要求1至7中任一項所限定的式I的化合物來合成根據權利要求10中所限定的式III的化合物的方法：(i)式I的化合物與適當的芳基硼衍生物之間的Suzuki偶聯；(ii)與適當的烯烴、丙烯酰胺或丙烯酸酯的Heck偶聯；(iii)與適當的有機錫試劑的Stille偶聯；(iv)與適當的炔烴的Sonagishira偶聯；或...
【專利技術屬性】
技術研發人員：菲利普·威爾遜·霍華德，阿諾·蒂貝爾吉恩，
申請(專利權)人：斯皮羅根有限公司，
類型：發明
國別省市：瑞士;CH
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