一種含拉西地平的組合物制備方法技術

本發明專利技術提供了一種含拉西地平的組合物制備方法，包括一鍋法兩步反應合成拉西地平，以及以拉西地平為有效成分的組合物制備方法。其合成工藝步驟縮短、操作簡單，且綠色安全；組合物的溶出度顯著提高，光照下穩定性更佳，從而更利于產業化與臨床應用。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及降血壓藥一種含拉西地平的組合物制備方法，屬于藥物合成領域。
技術介紹
拉西地平（Lacidipine）是新型二氫吡啶類鈣拮抗劑，首先由意大利葛蘭素公司生產，1991年投放市場。臨床將其列為治療輕、中度原發性高血壓的首選藥物之一。傳統的拉西地平合成工藝是鄰苯二甲醛和三苯亞膦基乙酸叔丁酯先進行Wittig反應得到3-(2-甲酰基苯基)丙烯酸叔丁酯，再與2-氨基-2-丁烯酸乙酯環合得到產物。具有反應路線長、操作繁瑣、污染大的缺點。同時，拉西地平在光照下不穩定，易分解，難溶于水，因此提高溶出度和穩定性一直是制劑工藝的難題。
技術實現思路
本專利技術提供了一種含拉西地平的組合物制備方法，包括一鍋法兩步反應合成拉西地平，以及以拉西地平為有效成分的組合物制備方法。其合成工藝步驟縮短、操作簡單，且綠色安全；組合物的溶出度顯著提高，光照下穩定性更佳，從而更利于產業化與臨床應用。本專利技術提供的一鍋法兩步合成拉西地平，是以鄰苯二甲醛為原料，先與葉立德三苯亞膦基乙酸叔丁酯進行縮合反應，不需分離，繼續加入氨基巴豆酸乙酯在有機酸的催化下進行環合，拉西地平粗品在大量水中析出，重結晶得到純品。反應路線如式一。一鍋法兩步合成拉西地平，其實現方式包括下列步驟：（1）備料將三苯亞膦基乙酸叔丁酯按1:1-3（m/v）溶于無水乙醇，備用；將有機酸按1:0.5-1.5（m/v）溶于無水乙醇，備用；將氨基巴豆酸乙酯按1:2-4（m/v）溶于無水乙醇，備用。其中，有機酸為三氯乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸中的一種。（2）制備將鄰苯二甲醛按1:1-3（m/v）溶于無水乙醇，在0-30℃攪拌下，滴加三苯亞膦基乙酸叔丁酯/無水乙醇溶液，滴加時間控制在15-45分鐘，保持溫度繼續反應0.5-3小時。中間產物不需分離，降低反應溫度至-10-10℃。向反應體系加入已備好的氨基巴豆酸乙酯/無水乙醇溶液，攪拌均勻后，滴加有機酸/無水乙醇溶液，控制滴加時間在30-120分鐘，保持溫度繼續攪拌反應1-4小時。其中，投料量鄰苯二甲醛：三苯亞膦基乙酸叔丁酯：氨基巴豆酸乙酯與三氯乙酸的摩爾比為1:1-2:1-3:0.5-2。（3）純化反應完畢，將反應液傾入5%碳酸氫鈉水溶液中，攪拌析出黃色固體，過濾，依次用水、異丙醚充分洗滌濾餅，干燥得拉西地平粗品。用乙酸乙酯重結晶、脫色得拉西地平純品。本專利技術的另一個目的是提供了一種以拉西地平為有效成分的組合物制備方法，是將拉西地平與藥用輔料稀釋劑溶于無水乙醇，經真空干燥得到一種固體組合物。以拉西地平為有效成分的組合物制備方法，其實現方式包括下列步驟：（1）將拉西地平與稀釋劑加入無水乙醇中，加熱攪拌使完全溶解。其中，稀釋劑為甘露醇、甘氨酸、葡糖糖中的一種，優選甘露醇；投料量拉西地平：甘露醇：無水乙醇為1:6-10:2-10（m/m/v）。（2）將熱溶液過濾后趁熱倒入托盤，20-40℃真空干燥12小時，得到白色疏松粉末狀含拉西地平的組合物。本專利技術具有以下優點：1、合成反應操作步驟縮短，節省了產業化生產中對中間體進行分離、純化等處理操作，使產品的生產周期縮短，大幅度地降低了生產成本。2、本專利技術方法中使用的溶劑為常規試劑，環境友好污染小，且可回收循環利用。3、拉西地平形成組合物后，溶出度顯著增高，大大提高了拉西地平的生物利用度。在1%吐溫20的水溶液中，溶出度由78%提高到90%。4、含拉西地平的組合物較單一拉西地平晶體穩定性高。在照度為4500lx的條件下照射48小時，雜質仍小于0.2%。5、拉西地平形成組合物后，原料重量增加，混合均勻性增加，可直接混合制粒，避免了等量遞增的混合步驟，制劑工藝得到簡化。具體實施方式實施例一：將28g三苯亞膦基乙酸叔丁酯溶于60mL無水乙醇，備用。向裝有磁力攪拌、鹽水浴、溫度計、滴液漏斗的三頸燒瓶中加入鄰苯二甲醛10g和無水乙醇20mL，攪拌溶解，控制溫度在10℃，攪拌下緩慢滴加三苯亞膦基乙酸叔丁酯/無水乙醇溶液，40分鐘滴加完畢，繼續保溫反應30分鐘。降低反應溫度至5℃，向燒瓶中加入28g氨基巴豆酸乙酯/76mL無水乙醇溶液，攪拌均勻后，緩慢滴加20g三氯乙酸/20mL無水乙醇溶液，控制滴加時間在60分鐘，滴加完畢保持溫度繼續反應1.5小時。反應完畢，將反應液傾入400mL5%碳酸氫鈉水溶液中，攪拌析出黃色固體，過濾，依次用水、異丙醚充分洗滌濾餅，干燥得拉西地平粗品。用乙酸乙酯重結晶、脫色得拉西地平純品。實施例二：將10g拉西地平純品與90g甘露醇加入400mL無水乙醇，50℃攪拌使完全溶解，將熱溶液過濾后倒入托盤，30℃真空干燥12小時，得白色疏松粉末狀含拉西地平的組合物。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種含拉西地平的組合物制備方法，其特征在于包括一鍋法兩步反應合成拉西地平及以拉西地平為有效成分的組合物的制備。

【技術特征摘要】
1.一種含拉西地平的組合物制備方法，其特征在于包括一鍋法兩步反應合
成拉西地平及以拉西地平為有效成分的組合物的制備。
2.根據權利要求1所述的一鍋法兩步反應合成拉西地平，其特征在于以下
步驟：
（1）備料：三苯亞膦基乙酸叔丁酯/無水乙醇，有機酸/無水乙醇，氨基巴
豆酸乙酯/無水乙醇。
（2）制備：將鄰苯二甲醛溶于無水乙醇，控制溫度攪拌下，滴加三苯亞膦
基乙酸叔丁酯/無水乙醇溶液，保持溫度繼續反應。中間產物不需分離，降低反
應溫度，向反應體系加入已備好的氨基巴豆酸乙酯/無水乙醇溶液，攪拌均勻后，
滴加有機酸/無水乙醇溶液，保持溫度繼續攪拌反應。
（3）純化：反應完畢，將反應液傾入5%碳酸氫鈉水溶液中，攪拌，過濾，
充分洗滌濾餅，干燥得拉西地平粗品。經重結晶、脫色得拉西地平純品。
3.根據權利要求1或2所述的一鍋法兩步反應合成拉西地平，其特征在于
合成反應溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種，其中優選無水乙醇。
4.根據權利要求1或2所述的一鍋法兩步反應合成拉西地平，其特征在于
三苯亞膦基乙酸叔丁酯溶于無水乙醇的比例為1:1-3（m/v）；有機酸溶于無水乙
醇的比例為1:0.5-1.5（m/v）；氨基巴豆酸乙酯溶于無水乙醇的比例為1:2-4
（m/v）。
5.根據權利要求1、2或4所述的一鍋法兩步反應合成拉西地平，其特征在
于有機酸為三氯乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸中的一種，其中優選三氯乙酸。<...

【專利技術屬性】
技術研發人員：范寧，秦雅英，張曉霞，王敬偉，
申請(專利權)人：哈藥集團三精制藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：黑龍江;23