一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠及其制備方法以及一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠載藥顆粒技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)提供了一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠的制備方法，包括以下步驟：A)將帶有苯硼酸基團(tuán)的引發(fā)劑與L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚-N-環(huán)內(nèi)酸酐溶解于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到混合溶液；B)將具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物、具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物與步驟A)得到的混合溶液混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到反應(yīng)液；C)將步驟B)得到的反應(yīng)液與有機(jī)溶劑混合，過(guò)濾，得到腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠；采用本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)提供的腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠載藥顆粒對(duì)人體無(wú)毒副作用，并且具有良好的水溶性、穩(wěn)定性以及生物相容性。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠及其制備方法以及一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠載藥顆粒
本專(zhuān)利技術(shù)屬于高分子藥物載體
，具體涉及一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠及其制備方法以及一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠載藥顆粒。
技術(shù)介紹
腫瘤已經(jīng)成為威脅人類(lèi)健康的最嚴(yán)重疾病之一。臨床上常用的癌癥治療手段有手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)治療等。其中，手術(shù)治療是早期癌癥的首選治療方法。手術(shù)治療癌癥是對(duì)癌癥組織進(jìn)行全部或局部的切除，作用效果直接迅速。但手術(shù)無(wú)法做到徹底清除癌細(xì)胞，不能消滅微小病灶，且對(duì)于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的癌癥患者僅能做姑息性的局部切除。另外，由于手術(shù)給機(jī)體帶來(lái)的損傷，會(huì)使患者的免疫力降低，術(shù)后容易出現(xiàn)一系列并發(fā)癥。放射治療是用各種不同能量的射線(xiàn)照射腫瘤，以抑制和殺滅癌細(xì)胞。它主要是通過(guò)放射線(xiàn)使癌細(xì)胞核內(nèi)的核糖核酸長(zhǎng)鏈遭受致命性的破壞，最后致其死亡。但是，放療不能殺死所有的癌細(xì)胞，并且會(huì)降低人體免疫力，對(duì)于癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散的患者，只能夠起到姑息性治療的作用。因此，化學(xué)治療是腫瘤治療最常用的治療途徑?；瘜W(xué)治療是利用化學(xué)藥物阻止癌細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，直至最終殺滅癌細(xì)胞的一種治療方式。抗癌藥物進(jìn)入體內(nèi)后很快分布到全身，既可殺滅局部的腫瘤也可殺滅遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤。對(duì)于一些有全身播散傾向的腫瘤以及中晚期腫瘤，化學(xué)治療是主要的、也是唯一可選擇的治療方法。但臨床上化學(xué)治療所用的抗腫瘤藥物在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，也對(duì)正常組織細(xì)胞無(wú)選擇性殺傷，因此，藥物毒副作用大，并且，抗腫瘤藥物在應(yīng)用過(guò)程中存在水溶性及穩(wěn)定性差，生物相容性差等缺陷，從而限制了腫瘤藥物在治療癌癥中的應(yīng)用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
有鑒于此，本專(zhuān)利技術(shù)要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠及其制備方法以及一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠載藥顆粒，采用本專(zhuān)利技術(shù)提供的腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠載藥顆粒對(duì)人體無(wú)毒副作用，并且具有良好的水溶性、穩(wěn)定性以及生物相容性。本專(zhuān)利技術(shù)提供了一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠的制備方法，包括以下步驟：A)將帶有苯硼酸基團(tuán)的引發(fā)劑與L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚-N-環(huán)內(nèi)酸酐溶解于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到混合溶液；B)將具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物、具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物與步驟A)得到的混合溶液混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到反應(yīng)液；C)將步驟B)得到的反應(yīng)液與有機(jī)溶劑混合，過(guò)濾，得到腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠；優(yōu)選的，所述帶有苯硼酸基團(tuán)的引發(fā)劑選自式(101)～(104)所示化合物中的一種，優(yōu)選的，所述L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚-N-環(huán)內(nèi)酸酐具有式(III)結(jié)構(gòu)，其中n為聚合度，1≤n≤5。優(yōu)選的，步驟A)中所述有機(jī)溶劑選自N’N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)或氯仿，步驟B)中所述有機(jī)溶劑為乙醚。優(yōu)選的，所述帶有苯硼酸基團(tuán)的引發(fā)劑與L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚-N-環(huán)內(nèi)酸酐的摩爾比為1：(5～50)；所述帶有苯硼酸基團(tuán)的引發(fā)劑與具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比為1：(2～20)；所述帶有苯硼酸基團(tuán)的引發(fā)劑與具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比為1：(2～20)。優(yōu)選的，步驟A)所述反應(yīng)的溫度為15～50℃，所述反應(yīng)的時(shí)間為48小時(shí)～168小時(shí)。優(yōu)選的，步驟B)所述反應(yīng)的溫度為15～50℃，所述反應(yīng)的時(shí)間為48小時(shí)～168小時(shí)。本專(zhuān)利技術(shù)還提供了一種上述權(quán)利要求所述的制備方法制備得到的腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠。本專(zhuān)利技術(shù)還提供了一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠載藥顆粒，由抗腫瘤藥物與上述權(quán)利要求所述的制備方法制備得到的腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠組成。優(yōu)選的，所述抗腫瘤藥物選自阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、硼替佐米、喜樹(shù)堿或紫草素。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專(zhuān)利技術(shù)提供了一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠的制備方法，包括以下步驟：A)將帶有苯硼酸基團(tuán)的引發(fā)劑與L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚-N-環(huán)內(nèi)酸酐溶解于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到混合溶液；B)將具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物、具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物與步驟A)得到的混合溶液混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到反應(yīng)液；C)將所述反應(yīng)液與有機(jī)溶劑混合，過(guò)濾，得到腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠；本專(zhuān)利技術(shù)提供的納米凝膠表面帶有苯硼酸基團(tuán)，苯硼酸基團(tuán)可以與腫瘤細(xì)胞表面的過(guò)度表達(dá)的糖蛋白中的唾液酸基團(tuán)進(jìn)行特異性的結(jié)合，從而達(dá)到靶向識(shí)別腫瘤細(xì)胞的效果。該納米凝膠顆粒通過(guò)二硫鍵交聯(lián)形成納米凝膠結(jié)構(gòu)，載藥后得到納米凝膠載藥顆粒，所述載藥顆粒在腫瘤部位靶向富集并被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞，二硫鍵在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的高谷胱甘肽濃度下能夠快速斷裂，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的藥物智能釋放，達(dá)到抑制腫瘤的效果。此外，該納米凝膠載藥顆粒具有寡聚乙二醇的外殼，可以抗血液蛋白吸附，從而延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間，具有良好的水溶性及穩(wěn)定性。該納米顆粒均以生物可降解的聚氨基酸，寡聚乙二醇為結(jié)構(gòu)單元，生物相容性好，在體內(nèi)可降解，降解產(chǎn)物可通過(guò)腎臟直接排除體外，對(duì)人體無(wú)害。附圖說(shuō)明圖1為實(shí)施例23制備得到的腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠的核磁共振氫譜譜圖；圖2為實(shí)施例23制備得到的腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠的透射電鏡圖；圖3為實(shí)施例31中所制備的載藥納米凝膠的累積釋放曲線(xiàn)；圖4為實(shí)施例31中所述的載藥納米凝膠的對(duì)B16F10細(xì)胞的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果；圖5為實(shí)施例31中所述的載藥納米凝膠的腫瘤抑制曲線(xiàn)。具體實(shí)施方式本專(zhuān)利技術(shù)提供了一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠的制備方法，包括以下步驟：A)將帶有苯硼酸基團(tuán)的引發(fā)劑與L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚-N-環(huán)內(nèi)酸酐溶解于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到混合溶液；B)將具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物、具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物與步驟A)得到的混合溶液混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到反應(yīng)液；C)將步驟B)得到的反應(yīng)液與有機(jī)溶劑混合，過(guò)濾，得到腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠；本專(zhuān)利技術(shù)首先將帶有苯硼酸基團(tuán)的引發(fā)劑與L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚-N-環(huán)內(nèi)酸酐溶解于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到混合溶液。其中，所述引發(fā)劑帶有苯硼酸基團(tuán)，優(yōu)選為式(101)～(104)所示化合物中的一種，本專(zhuān)利技術(shù)以帶有苯硼酸基團(tuán)的引發(fā)劑制備腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠，使得納米凝膠表面帶有苯硼酸基團(tuán)，苯硼酸可以與腫瘤細(xì)胞表面的過(guò)度表達(dá)的糖蛋白中的唾液酸基團(tuán)進(jìn)行特異性的結(jié)合，從而達(dá)到靶向識(shí)別腫瘤細(xì)胞的效果。在本專(zhuān)利技術(shù)中，所述L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚-N-環(huán)內(nèi)酸酐具有式(III)結(jié)構(gòu)，其中n為聚合度，所述n的取值范圍優(yōu)選為1≤n≤5。本專(zhuān)利技術(shù)對(duì)所述L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚-N-環(huán)內(nèi)酸酐的來(lái)源沒(méi)有特殊限制，可以為市售產(chǎn)品，也可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚-N-環(huán)內(nèi)酸酐的制備方法自行制備。在本專(zhuān)利技術(shù)中，所述L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚-N-環(huán)內(nèi)酸酐優(yōu)選按照以下方法制備：將L-谷氨酸與寡聚乙二醇單甲醚進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚酯；將所述L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚酯與雙(三氯甲基)碳酸酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚酯-N-環(huán)內(nèi)酸酐。首先，在無(wú)水條件下，將L-谷氨酸與寡聚乙二醇單甲醚進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚酯。其中，所述寡聚乙二醇單甲醚具有式(IV)結(jié)構(gòu)：其中n為聚合度，所述n的取值范圍優(yōu)選為1≤n≤5。具體的，本專(zhuān)利技術(shù)將L-谷氨酸與寡聚乙二醇單甲醚攪拌混合，得到混合液，向所述混合液中滴加濃硫酸，邊攪拌邊進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后調(diào)節(jié)溶液至中性，離心得到固體。將所述固體用本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：A)將帶有苯硼酸基團(tuán)的引發(fā)劑與L?谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚?N?環(huán)內(nèi)酸酐溶解于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到混合溶液；B)將具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物、具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物與步驟A)得到的混合溶液混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到反應(yīng)液；C)將步驟B)得到的反應(yīng)液與有機(jī)溶劑混合，過(guò)濾，得到腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠；

【技術(shù)特征摘要】
1.一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：A)將帶有苯硼酸基團(tuán)的引發(fā)劑與L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚-N-環(huán)內(nèi)酸酐溶解于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到混合溶液；B)將具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物、具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物與步驟A)得到的混合溶液混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到反應(yīng)液；C)將步驟B)得到的反應(yīng)液與有機(jī)溶劑混合，過(guò)濾，得到腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠；2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述帶有苯硼酸基團(tuán)的引發(fā)劑選自式(101)～(104)所示化合物中的一種，3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚-N-環(huán)內(nèi)酸酐具有式(III)結(jié)構(gòu)，其中n為聚合度，1≤n≤5。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟A)中所述有機(jī)溶劑選自N’N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)或氯仿，步驟C)中所述有機(jī)溶劑為乙醚。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述帶有苯硼酸基團(tuán)的引發(fā)劑與L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚-N...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：丁建勛，陳進(jìn)進(jìn)，莊秀麗，陳學(xué)思，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：吉林;22