一種紫杉醇脂質體及其制備方法和用途技術

本發明專利技術提供一種紫杉醇脂質體及其制備方法和用途。本發明專利技術制備的紫杉醇脂質體粒徑小而且分布窄，能顯著提高脂質體藥物的滲透速度，使藥物更快速地滲透到病灶部位給藥，從而增強療效；并且由于快速給藥縮短了脂質體藥物在體內的輸運時間，可進一步降低藥物被機體酶系統和免疫系統的降解損耗引起的毒副作用。另外，本發明專利技術制備的微小粒徑的脂質體可以到達常規脂質體無法到達的腫瘤組織內部。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種紫杉醇脂質體及其制備方法和用途，特別涉及極微小脂質體。
技術介紹
脂質體（liposome)是一種由脂類分子自組裝形成的具有類似生物膜雙分子層的 超分子結構（球形微囊），其結構特征在于具有外層親水和內層疏水的雙分子層結構和內 囊空腔，直徑通常在幾十納米到幾十微米。自從上世紀六十年代確認其結構后，以脂質體 作為載體的藥物傳輸體系已獲得廣泛應用（例如專利CN1237957C、CN101371828B、CN 101579312B)。與非載藥脂質體藥物制劑相比，載藥脂質體可以提高藥物的治療效果并且降 低藥物在體內傳輸過程中的毒性。它把藥物分子嵌入、吸附或包裹在脂質體內，通過強化的 滲透和保持效應（EnhancedPermeationandRetention，EPR效應）將藥物輸送到病灶組 織，使病灶區藥物濃度增高，在提高治療效果的同時明顯降低毒副作用。脂質體載藥體系的 突出優點在于：其一，它是以磷脂分子為基礎載體材料。生理相容性好，可以在體內生物降 解且沒有免疫反應。其二，通過脂質體制劑成分的優化增強其在體內的穩定性，實現對負載 藥物的緩控釋放。由于藥物包封在脂質體中，受到類脂雙分子層膜的保護，可以顯著提高其 穩定性。在進入體內之后，由于脂質體膜的保護，藥物可以免受機體酶系統和免疫系統的降 解。其三，在脂質體表面修飾配體識別分子則可實現主動地、特異性靶向給藥，從而改善藥 物的治療指數。常見的配體有：糖、植物凝血素、肽類激素、半抗原、抗體等。 決定脂質體藥物的主要物化特征有：脂質體的穩定性、對藥物分子的包封率和藥 物釋放率、以及脂質體粒徑大小及尺寸分布。脂質體的粒徑大小及尺寸分布控制著脂質體 在體內毛細血管、細胞外基質的滲透率和在組織內的保持效應，從而影響脂質體藥物在體 內的傳輸和藥物釋放性能。在腫瘤病變組織內普遍存在著細胞增生、毛細血管增生、毛細血 管和淋巴微管異化等情況，小的粒徑和窄的粒徑分布有利于提高脂質體藥物在體內和腫瘤 組織中的滲透性，有助于藥物快速滲透到達病灶部位給藥而增強療效。快速給藥不但能使 藥物迅速到達治療靶標，而且能夠縮短脂質體藥物在體內的輸運時間，可進一步降低藥物 被機體酶系統和免疫系統的降解損耗，并且降低毒副作用。 紫杉醇（Paclitaxel，商品名Taxol)是最初由植物短葉紫杉樹皮分離提取的二貓 類化合物，是目前發現的最具抗癌效果的天然抗癌藥物之一。大量藥理藥效實驗證明，紫杉 醇對晚期卵巢癌、轉移性乳腺癌、黑色素瘤都有顯著療效，對難治性卵巢癌和轉移性乳腺癌 的治愈率高，對治療前列腺癌、胃腸癌、小細胞性和非小細胞性肺癌前景良好。紫杉醇為白 色結晶粉末，在pH4到8的條件下化學性質相對穩定。紫杉醇脂溶性高，幾乎不溶于水，也 難溶于多種常用藥用溶媒。針對紫杉醇在水溶液中的低溶解性，現有技術通過與高分子形 成包合物、或通過表面活性劑增溶等方法提高紫杉醇在水溶液中的溶解程度。用脂質體裝 載紫杉醇制成紫杉醇脂質體增溶和增效已有報道，但是通過現有技術制備的紫杉醇脂質體 粒徑較大（100-200nm)，限制了對病灶部位的深層給藥，而且有必要提高制劑的穩定性。 目前廣泛使用的載藥用脂質體的制備方法為脂膜水化法和超聲分散法。脂膜水化 法是將磷脂和膽固醇等類脂溶于有機溶劑，然后將溶液置于圓底燒瓶中，旋轉減壓蒸干有 機溶劑，從而在燒瓶內壁上掛上一層類脂分子膜。隨后加入緩沖溶液，充分振蕩燒瓶使脂質 膜水化脫落得到脂質體。如此制得的脂質體粒徑在0. 2-5ym之間，需要在后續步驟中將其 在壓力下通過具有100_200nm孔徑的濾膜，從而制備成為平均粒徑為100-200nm的均勻的 脂質體。脂膜水化法通過濾膜壓制得到的脂質體尺寸較均勻，是目前常用的方法。但是該 方法會導致所需粒度分布的脂質體的產量降低，特別是對于粒徑小于IOOnm的脂質體。如 果在旋轉減壓蒸干有機溶劑獲得類脂分子膜后，加入緩沖液，將該溶液經超聲波處理也能 制備脂質體。超聲分散法是制備小脂質體的常用方法，但是所制備的脂質體粒徑分布不均 勻，相當部分的脂質體粒徑超過l〇〇nm。而且，強烈的超聲波易引起藥物的降解，超聲處理前 需要對溶液進行除氧處理，超聲處理時需要進行降溫處理，制得的溶液中還會混有超聲探 頭產生的金屬微肩必須去除。
技術實現思路
為克服上述缺陷，本專利技術提供一種微小紫杉醇脂質體及其制備方法。所述紫杉醇 脂質體粒徑小而且分布窄。 本專利技術另一目的在于提供上述紫杉醇脂質體用于制備藥物的用途。 本專利技術通過以下技術方案實現上述目的： 一種紫杉醇脂質體，其特征在于，所述脂質體為單室脂質體，所述單室脂質體的粒 徑分布在15-100nm范圍之內，特別地，在20-80nm范圍之內，更進一步地，在20-50nm范圍 之內。根據本專利技術，所述紫杉醇脂質體的粒徑小而且分布窄，其D97(粒徑小于它的脂質 體占總量的97% )為小于等于90nm，優選的，D97小于等于80nm，更優選的小于等于60nm， 進一步優選小于等于50nm。 根據本專利技術，所述單室脂質體又稱為單層泡囊，其是由一層類脂雙分子層膜包裹。 根據本專利技術，其中所述紫杉醇藥物被嵌入脂質體雙層膜中或者結合在雙層膜上或 者包裹在脂質體內囊。所述紫杉醇藥物被嵌入脂質體雙層膜中是指藥物的脂溶性部分嵌入 到雙層膜的疏水層中；所述紫杉醇藥物結合在脂質體雙層膜上是指藥物通過電荷作用、疏 水作用、物理或化學吸附作用與雙層膜相互作用而負載在雙層膜上；所述紫杉醇藥物被包 裹在脂質體內囊中是指藥物被脂質體雙層膜包裹在脂質體的內囊中。 根據本專利技術，所述脂質體由類脂分子（lipid)構成，例如可以由一種或多種類脂 分子構成，即可以為單一物質也可以為混合物。所述類脂分子包括中性類脂分子，負電性類 脂分子、正電性類脂分子或其混合。所述脂質體可以由中性類脂分子單獨組成，也可以由 兩種或兩種以上類脂分子混合物組成。所述混合物可為中性類脂和負電性類脂的混合物、 中性類脂和正電性類脂的混合物，或者中性類脂、負電性類脂和正電性類脂的混合物。優 選的，所述中性類脂和負電性類脂的混合物中，所述中性類脂分子所占比例為50-99. 99%， 優選70-99. 9 %，更優選90-99 % ;所述負電性類脂分子所占比例為0. 01-50 %，優選 0. 1% -30%，更優選1% -10%。所述中性類脂和正電性類脂的混合物中，所述中性類脂 所占比例為50-99. 99 %，優選70-99. 9 %，更優選90-99 % ;所述正電性類脂所占比例為 0. 01-50 %，優選0. 1 % -30 %，更優選1 % -10 %。所述中性類脂、負電性類脂和正電性類脂 的混合物中，所述中性類脂所占比例為40-99. 98 %，優選60-99. 8 %，更優選80-98 %，所述 負電性類脂所占比例為〇. 〇 1-30 %，優選0. 1 % -20 %，更優選1 % -10 %，所述正電性類脂的 比例為0.01-30 %，優選0. 1% -20%，更優選1% -10%。所述比例為摩爾比。 根據本專利技術，所述中性類脂包括中性磷脂，如磷脂酰膽堿（卵磷脂）、磷脂酰乙 醇胺、磷脂酰肌醇、中性合成磷脂等。具體分子包括：大豆卵磷脂（S本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種紫杉醇脂質體，其特征在于，所述脂質體為單室脂質體，所述單室脂質體的粒徑分布在15?100nm范圍之內；特別地，所述單室脂質體的粒徑分布在20?80nm范圍之內，更進一步地，在20?50nm范圍之內。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：王海龍，
申請(專利權)人：王海龍，
類型：發明
國別省市：北京;11