物質和方法技術

本發(fā)明專利技術提供了一種物質，其包括：(i)T細胞抗原，和(ii)CD22、CD23、CD30、CD74、CD70、CD43、CD44、CD47、CD54、CD58、CD62L、CD95、HLA-DR、CD59、CD55中的任意種的結合配偶體，其中，在物質結合到表達CD22、CD23、CD30、CD74、CD70、CD43、CD44、CD47、CD54、CD58、CD62L、CD95、HLA-DR、CD59、CD55中的任意種的細胞之后，物質被內在化，并且T細胞抗原以可被T細胞識別的方式遞呈在細胞表面上。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及免疫治療劑。特別地，涉及可以用于預防或治療病癥的物質，所述病癥 的特征在于存在不需要的細胞，如引起腫瘤或其它疾病的細胞。
技術介紹
用于靶向惡性疾病的免疫治療策略是轉譯（translational)臨床研宄的活躍領 域，并且已經進行了數十年。目前的模型要求癌癥代表可以用宿主的免疫治療操作治療的 功能性或體質（constitutional)免疫缺陷。這些努力可以寬泛地分為兩組。第一組通過 如接種疫苗、細胞因子支持（IL_2、IFNy)或降低免疫抑制環(huán)境（伊匹單抗（ipilimumab)) 這樣的方法來增強或支持內源性抗腫瘤免疫力，而第二組設法用功能性免疫應答成分來修 復絕對缺陷（使用抗體的被動免疫治療、TCR轉移、干細胞移植和過繼性免疫治療）。通過 高效的功能性抗腫瘤免疫應答確實是可能的論點，將這些方法進行了統(tǒng)一。盡管在一些情 況中對于有效的抗腫瘤免疫應答存在勿庸置疑的證據，但這個腫瘤免疫學的重要支柱受到 目前臨床現實壓倒性的反對，所述臨床現實為盡管進行了很多努力，但對于大部分的癌癥 病人沒有可用的有效的免疫治療方法。幾乎所有的癌癥疫苗接種試驗都提供了否定結果， 而提供肯定數據的那些最常見的是證明了小的作用。現實是，治療性抗體，除了少數例外， 在腫瘤學領域中提供了非常少的臨床益處。 如果可以研發(fā)出能有效地重新定向內源性抗病毒免疫應答到分子上而不是靶向 惡性組織的治療策略，這將提供一種新的有力且安全的治療惡性疾病的方法。 大部分細胞毒性治療抗體依賴于免疫效應物機制，來傳送它們的抗癌作用，如補 體依賴性細胞毒性（CDC)和抗體依賴性細胞毒性（ADCC)。重要地，所有細胞（健康的和惡 性的）都具有各種機制來限制免疫應答的攻擊，以避免自身免疫性。這在自身免疫疾病的 環(huán)境中是明顯的，其中高水平的組織反應性抗體盡管常常引起器官炎癥，但很少誘發(fā)完全 的器官破壞。實際上，已知其中觀察到完全的組織破壞的自身免疫疾病，如糖尿病，是依賴 于CTL應答，而不是抗體定向的機制。 為了提高治療抗體差的功效，已經使用了免疫偶聯物（放射性核素/毒素）和 工程化抗體，其能更好地保證細胞毒性效應物機制（例如，糖基化工程）。然而，這些藥劑 的臨床試驗仍然是很令人失望的，并且受到毒性的困擾。一個實例是已經研發(fā)來選擇性 地將抗腫瘤劑靶向腫瘤的抗體-藥物偶聯物（ADC)(參見US 5, 773, 001 ;US 5, 767, 285 ; US 5, 739, 116 ；US 5, 693, 762 ；US 5, 585, 089 ；US 2006/0088522 ；US 2011/0008840 ；US 7,659,241 ；Hughes(2010)Nat Drug Discov 9:665,Lash(2010) ；In vivo:The Business & Medicine Report 32-38 ;Mahato 等人（2011)Adv Drug Deliv Rev 63:659 ;Jeffrey 等人 (2006) BMCL 16:358 ;Drugs R D 11(1): 85-95)。ADC通常含有對抗存在于腫瘤細胞上的目 標的單克隆抗體、細胞毒性藥物以及將抗體連接至藥物的連接物。然而，目前只有少數ADC 處于臨床研發(fā)的后期，而且已經證明了這些的臨床成功是難以捉摸的。 因此，仍然存在對具有更高功效和更低毒性的更有效的免疫治療劑的需求。
技術實現思路
本專利技術的物質（agent)是重新定向的（re-directed)免疫治療的實例。這指的是 將通常靶向帶有外源抗原的細胞的現有的免疫應答重新定向到靶向病癥（如癌癥）中不需 要的細胞的概念。此概念需要標記物抗原（marker antigen)在不需要的細胞上遞呈，使得 它們成為免疫細胞的目標。 WO 95/17212描述了由肽T細胞抗原和細胞結合配偶體組成的偶聯物 (conjugate)及其在重新定向的免疫治療中的用途。偶聯物在結合了結合配偶體到表面受 體后內在化至靶細胞中，并且從偶聯物加工T細胞抗原，并且以與MHC分子的復合物的形式 在細胞表面上表達。經T細胞受體的復合體的識別誘導了對祀細胞的細胞毒性T細胞應答。 然而，從WO 95/17212難以預測哪些結合配偶體能夠實現內在化并且因此隨后遞呈T細胞 抗原，而哪個不能。僅有的顯示有效地遞呈肽抗原的受體是B細胞的抗原受體，其正常作用 是結合并內在化遞呈至輔助性T細胞的抗原。然而，WO 95/17212沒有對哪些其它受體（如 果有的話）可確保提供相同的結果提供任何指導。 令人驚奇地且預料不到地，本專利技術人現在已經鑒定了在重新定向的免疫治療中具 有實用性的具體的抗原，即 CD70、CD74、CD22、HLA-DR、CD23、CD30、CD43、CD44、CD47、CD54、 ⑶55、⑶58、⑶59、⑶62L或⑶95。用病毒衍生肽靶向這些抗原中的每一個都使得體外病毒 特異性T細胞的活化增加，這表明，令人驚奇地，各個抗原都能使肽內在化并隨后在細胞表 面上遞呈。 ⑶70 (TNFSF7)是腫瘤壞死因子（TNF)超家族的成員。其是II型膜內在蛋白且是 ⑶27的配體。該蛋白在抗原活化的T和B淋巴細胞中瞬時表達，并且其與⑶27的相互作用 調節(jié)T細胞和B細胞的功能。具體地，該蛋白的作用為控制靶細胞的死亡、存活和共刺激。 盡管⑶70是由正常淋巴細胞和樹突狀細胞的限定亞群（limited subsets)表達，其由廣泛 的惡性血液病和某些實體腫瘤異常地表達。 ⑶74是II型MHC分子伴侶并且功能為免疫細胞上促炎性細胞因子巨噬細胞迀移 抑制因子（MIF)的膜受體。MIF結合至⑶74通過MPK和Akt途徑激活下游信號并促進細 胞增殖和存活。除了由免疫細胞表達，還已經在數個非-CNS癌癥中觀察到CD74的過表達， 并且在這些腫瘤中的CD74表達通常與攻擊行為和患者預后不良相關。 CD22是屬于凝集素的SIGLEC家族的分子，其特異性地用位于其N-末端的免疫球 蛋白（Ig)結構域結合唾液酸。其出現在成熟B細胞的表面上且較小程度地出現在一些未 成熟的B細胞上。認為CD22是調節(jié)分子，其阻止免疫系統(tǒng)的過度活化和自身免疫疾病的發(fā) 展。其存在于許多B細胞惡性腫瘤（包括慢性淋巴細胞性白血病和非霍奇金氏淋巴瘤）上。 由染色體6上的人類白細胞抗原復合體編碼HLA-DRII型MHC細胞表面受體。 HLA-DR和其配體的復合體（長度為9個氨基酸或更長的肽）構成了 T細胞受體（TCR)的配 體。應答信號時HLA-DR分子被上調。HLA-DR出現在各種癌癥（包括結直腸癌）中，其中增 加的HLA-DR表達涉及更好的預后結果。 ⑶23是IgE (-種參與過敏和抗寄生蟲的抗體同種型）的"低親和力"受體，并且 在IgE水平的調節(jié)中很重要。與許多抗體受體不同，CD23是C型凝集素。其出現在成熟的 B細胞、活化的巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、濾泡樹突狀細胞和血小板上。CD23出現在B細胞 惡性腫瘤（如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和B細胞慢性淋巴細胞白血病）中的B細胞 上。 CD30是腫瘤壞死因子受體家族的細胞膜蛋白并且是腫瘤標記物。此受體由活化 的（而不是休眠的）本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種物質，其包括：(i)T細胞抗原，和(ii)CD22、CD23、CD30、CD74、CD70、CD43、CD44、CD47、CD54、CD58、CD62L、CD95、HLA?DR、CD59、CD55中的任意種的結合配偶體，其中，在物質結合到表達CD22、CD23、CD30、CD74、CD70、CD43、CD44、CD47、CD54、CD58、CD62L、CD95、HLA?DR、CD59、CD55中的任意種的細胞之后，物質被內在化，并且T細胞抗原以可被T細胞識別的方式遞呈在細胞表面上。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：馬克·科博爾德，大衛(wèi)·米勒德，
申請(專利權)人：伯明翰大學，
類型：發(fā)明
國別省市：英國;GB