本發明專利技術公開了一種具有分化和抗增殖活性的苯甲酰胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑的制備方法，其結構如通式(Ⅰ)所示，其中，A、Z、Y、B、R1、R2、X1、X2、X3和X4的定義同說明書。該類化合物作為組蛋白去乙酰化酶抑制劑，可以用于治療與分化和增殖相關的疾病如癌癥和牛皮癖。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及具有治療作用的全新小分子化合物的合成。
技術介紹
基因表達異常在許多疾病的發病機理中起著重要作用，這些疾病包括腫瘤、內分 泌紊亂、免疫系統疾病、遺傳病和神經系統疾病。人的基因組以DNA、組蛋白和非組蛋白包裝 成的染色質結構存在，染色質結構在決定一個特定基因是否表達時起著重要的作用。總的 說來，濃縮的染色質抑制轉錄，而轉錄活躍的基因往往位于開放的染色質中。 組成染色質的基本重復單位核小體由DNA雙鏈圍繞著含4種組蛋白的組蛋白核心 構成。這個組蛋白核心包含一個H3-H4四聚體和兩個H2A-H2B二聚體。組蛋白Hl附著在 核小體間的連接部分，并通過它富含正電核的羧基末端中和DNA鏈上的負電荷以保持染色 質結構的穩定性。核小體這種高度有序的結構確定了染色質組成和基因活化的關系（Ricky W.Johnstone，"Histonedeacetylaseinhibitors:noveldrugsforthetreatmentof cancer"，NatureReviewsDrugDiscovery2002,1:287)。組蛋白N末端可以被翻譯后修 飾，而且因此可以改變染色質的結構和功能。其中一種修飾是組蛋白尾部賴氨酸殘基可逆 的乙酰化和去乙酰化。組蛋白乙酰化水平是由組蛋白乙酰化酶（Histoneacetylases， HATs)和組蛋白去乙酰化酶（Histonededaetylases，HDACs)共同控制的。組蛋白N末端 除了可以被乙酰化修飾外，還可以被磷酸化、甲基化和ADP-核糖基化。這些修飾影響組蛋 白的電性及其功能，進而改變染色質的結構和基因表達（CurrentOpinioninOncology 2001，13:477-483)。 近幾年的研宄揭示了組蛋白乙酰化與染色質重建以及基因調控間的緊密聯 系。很多轉錄激活物復合體都有內在的組蛋白乙酰化酶活性，相反，轉錄抑制復合體則 具有招募組蛋白去乙酰化酶到目標基因啟動子的活性（Bioassays1998,20:615)。一 些特異性轉錄激活因子，如核受體超家族、cAMP效應器結合蛋白（CREB)、信號傳導活化 轉錄因子I(STAT-I)等可以與各種輔激活子和輔抑制子在不同組織和基因中選擇性作 用，構成了基因選擇性表達的調控網絡。這些調控網絡控制著我們身體機能的平衡，干 擾這些網絡將會導致疾病或影響疾病的進程。因此，調節這些轉錄復合體蛋白間的相 互作用為治療腫瘤、內分泌紊亂、免疫系統疾病、遺傳病和神經系統疾病提供了新的方 法(E.Korzus,TranscriptionFactor-specificRequirementsforCoactivatorand TheirAcetyltransferaseFunctions.Science1998,279:703-707 ;N.J.Mckennaand B.ff.O'Malley,CombinatorialControlofGeneExpressionbyNuclearRecepttors andCoregulators.Cell2002,108(4) :465-474 ；M.J.PazinandJ.T.Kadonaga,what'sUp andDownwithHistoneDeacetylationandTranscription.Cell1997,89 (3):325-328 ; H.Zhong,R.E.VollandS.Ghosh,PhosphorylationofNF-Bp65byPKAStimulates TranscriptionalActivitybyPromotingaNovelBivalentInteractionwiththe CoactivatorCBP/p300.MolecularCell1998,I(5):661-671 ；J.S.Steffan,Histone deacetylaseinhibitorsarrestpolyglutamine-dependentneurodegenerationin Drosophila，Nature2001，413:691-694 ;US20020115716A1，W00056153A1)〇 舉例來說，細胞的發育和分化受到基因程序表達的調控，這是染色質結構水平 上的調控。遺傳變異或突變引起組成型激活癌基因如RAS，或者使腫瘤的抑制基因失活 如P53,都將會影響包括轉錄在內的一系列分子進程。此外，一些造成組蛋白乙酰化酶和 去乙酰化酶異常作用的遺傳變異，如使它們的目標基因錯位，或使組蛋白乙酰化酶功能失 活，或過量表達組蛋白去乙酰化酶等都會打破細胞正常發育和分化的進程，引起腫瘤的發 生和發展（CurrentOpintionGenet.Development1999, 9:4〇-48andl75_184)。一些人 類腫瘤產生與組蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶活性失調有關，其中的一個例子是在人急性髓 細胞白血病患者中，常見到15和17號染色體的異位，異位的結果會產生一種包含RARa、 PML和PLZF和三種蛋白分子的融合蛋白。這種異常的融合蛋白可以與RAR的順式作用元 件結合，并且通過與SMRT輔抑制子強力結合招募來有高親和力的組蛋白去乙酰化酶，使得 RAR的目標基因表達受到了持續抑制，并且失去了對維生素A酸的反應（Oncogene2001， 20:7204-7215)。維生素A酸受體（RAR)是一種依賴配體激活的轉錄因子，它對骨髓的分化 有非常重要的作用。RAR與RXR構成的異二聚體，可以結合到目標基因啟動子區的維生素 A酸反應元件上。當缺乏維生素A酸時，RAR/RXR可以通過輔抑制子NCOR和SMRT招募SIN/ HDAC來抑制轉錄；而當加入配體后，HDAC被釋放出來，隨即RAR/RXR可和TIF2、CBP等具有 HAT活性的輔因子結合而激活轉錄。因此，激活或抑制含有維生素A酸反應元件的基因對骨 髓細胞的分化有很重要的作用。并且，外加HDAC的抑制劑可以使急性髓系白血病細胞恢復 對維生素A酸誘導分化的能力，暗示異常的組蛋白去乙酰化是白血病發病過程的一個關鍵 因素。 已有報道表明，當組蛋白去乙酰化酶過度表達時會抑制一些抑癌基因的表達，如 p53。p53是細胞增殖的一個關鍵調控者，它可將信號傳給控制細胞周期的基因，并在外界 壓力存在時誘導細胞亡。P53功能的實現主要在于它能直接與特異的DNA序列結合并激 活轉錄，如果它的DNA結合區發生突變而使功能失活，則常會導致癌癥。有證據表明CBP/ p300可以通過使組蛋白和p53乙酰化而上調p53(W.GuandR.G.Roeder，Activationof p53Sequence-SpecificDNABindingbyAcetylationofthep53C_TerminalDomain. Cell1997,90 (4) :595-606.)。 相反，哺乳動物體內的HDAC-l、HDAC-2、和HDAC-3可以通過使組蛋白和p53去乙酰 化而下調p53 (L.-J.Juan，etal.，HistoneDeacetylasesSpecificallyDown-regulate p53_de本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種具有分化和抗增殖活性的苯甲酰胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑的制備方法，其特征在于，所述的化合物的立體異構體、對映異構體、非對映異構體、水合物及其鹽的結構通式如式(Ⅰ)所示：其中，A為苯環或雜環或含有1至4個取代基的苯環或雜環，所述的取代基選自鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷氧基、1至4個碳原子的氨烷基、1至4個碳原子的烷氨基、2至4個碳原子的酰基、2至4個碳原子的酰氨基、1至4個碳原子的硫代烷基、1至4個碳原子的全氟烷基、1至4個碳原子的全氟烷氧基、1至4個碳原子的羧基、1至4個碳原子的烷氧基羰基、苯基或雜環取代基；B為苯環或雜環或含有1至3個取代基的苯環或雜環，所述的取代基選自鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷氧基、1至4個碳原子的氨烷基、1至4個碳原子的烷氨基、?2至4個碳原子的酰基、2至4個碳原子的酰氨基、1至4個碳原子的硫代烷基、1至4個碳原子的全氟烷基、1至4個碳原子的全氟烷氧基、1至4個碳原子的羧基、1至4個碳原子的烷氧基羰基、苯基或雜環取代基；Z為共價鍵、1至4個碳原子的烷撐或含有?O?、?S?、?NH?、?CO?、?CS?、?SO?、?SO2?的線性結構、環狀結構或線性結構與環狀結構的組合；Y為含有?NH?、?CO?、?CS?、?SO?、?SO2?的線性結構、環狀結構或線性結構與環狀結構的組合；R1為氫或含有1至4個碳原子的烷基；R2為氫、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷氧基、1至4個碳原子的氨烷基、1至4個碳原子的烷氨基、2至4個碳原子的酰基、2至4個碳原子的酰氨基、1至4個碳原子的硫代烷基、1至4個碳原子的全氟烷基、1至4個碳原子的全氟烷氧基、1至4個碳原子的羧基、1至4個碳原子的烷氧基羰基；X1、X2、X3、X4其中之一為鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷氧基、1至4個碳原子的氨烷基、1至4個碳原子的烷氨基、2至4個碳原子的酰基、2至4個碳原子的酰氨基、1至4個碳原子的硫代烷基、1至4個碳原子的全氟烷基、1至4個碳原子的全氟烷氧基、1至4個碳原子的羧基、1至4個碳原子?的烷氧基羰基；其余分別為氫、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷氧基、1至4個碳原子的氨烷基、1至4個碳原子的烷氨基、2至4個碳原子的酰基、2至4個碳原子的酰氨基、1至4個碳原子的硫代烷基、1至4個碳原子的全氟烷基、1至4個碳原子的全氟烷氧基、1至4個碳原子的羧基、1至4個碳原子的烷氧基羰基；所述的化合物(Ⅰ)通過以下二步反應制備：1)將通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物進行縮合反應，得到通式(Ⅳ)化合物中間體：A?Z?R3???(II)?其中，A、B、Z、Y同上所述；R3為?C(＝Q)OH(Q為O或S原子)或含有?NH2的結構；當R3為?C(＝Q)OH(Q為O或S原子)時，Y為含有?NH2的結構；當R3為含有–NH2的結構時，Y為?C(＝Q)OH(Q為O或S原子)；2)將通式(Ⅳ)化合物中間體與通式(Ⅴ)化合物進行縮合反應得到目標化合物(Ⅰ)：其中，R1、R2、X1、X2、X3和X4同上所述。...
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：李合亭，常偉，王元國，張斌，冀學芳，鄒曉明，
申請(專利權)人：億騰藥業泰州有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32
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