IL-6拮抗劑及其應用制造技術

提供了特異性結合IL-6的位點II的IL-6拮抗劑。公開了使用該抑制劑治療IL-6相關疾病，例如眼病，如糖尿病性黃斑水腫的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】【專利說明】IL-6拮抗劑及其應用 相關申請 本申請要求于2012年11月8日提交的美國申請系列號61/723, 972和于2013年 6月6日提交的美國申請系列號61/831，699的優先權。前述每個申請的全部內容通過引用 并入本專利技術。 專利
本專利
涉及IL-6。更具體地，所述領域涉及IL-6的調節劑以及在治療如眼病 中的應用。
技術介紹
IL-6是一種在炎癥、造血（hematopoiesis)、血管生成、細胞分化和神經元存活中 具有報導作用的多效性細胞因子。 專利技術概述 本專利技術涉及具有某些特征（包括對IL-6的位點II特異性結合）的IL-6抗體及 片段，和此類抗體和片段的衍生物，以及使用該抗體、片段和衍生物的方法。因此，本專利技術涉 及能夠特異性結合IL-6的位點II的抗體、片段或其衍生物。在一些實施方式中，抗體、片 段或衍生物能夠以240pM或更低的KD結合IL-6。在一些實施方式中，抗體、片段或衍生物 具有70°C或更高的Tm。在一些實施方式中，抗體、片段或衍生物能夠以240pM或更低的Kd 結合IL-6,并具有70°C或更高的Tm。在某些情況下，抗體或片段或其衍生物結合人IL-6的 R24、K27、Y31、D34、S118或V121的至少一個；在某些情況下，抗體或片段或其衍生物能夠 結合人IL-6的R24、K27、Y31、D34、S118和V121。在實施方式中，抗體或片段或其衍生物能 夠結合人IL-6的R24、K27、Y31、D34、S118和V121中的至少1個、至少2個、至少3個、至 少4個或至少5個。 本專利技術一方面提供了能夠特異性結合人IL-6的位點II的抗體或其片段（如其抗 原結合片段）。 實施方式中，抗體或其片段（如其抗原結合片段）能夠以200pM或更低的KD結合 IL-6〇 實施方式中，抗體或其片段（如其抗原結合片段）能夠以200pM或更低的KD結合 IL-6和/或具有70°C或更高的Tm。 實施方式中，抗體或其片段（如其抗原結合片段）能夠以200pM或更低的KD結合 IL-6和/或具有80°C或更高的Tm。 實施方式中，抗體或其片段（如其抗原結合片段）結合人IL-6的R24、K27、Y31、 D34、S118和V121中的至少一個。實施方式中，抗體或其片段（如其抗原結合片段）結合人 IL-6的R24、K27、Y31、D34、S118和V121中的至少兩個。實施方式中，抗體或其片段（如其 抗原結合片段）結合人11-6的1?24、1(27、￥31、034、5118和￥121中的至少三個。實施方式 中，抗體或其片段（如其抗原結合片段）結合人IL-6的R24、K27、Y31、D34、S118和V121 中的至少四個。實施方式中，抗體或其片段（如其抗原結合片段）結合人IL-6的R24、K27、Y31、D34、S118和V121中的至少五個。實施方式中，抗體或其片段（如其抗原結合片段） 結合人IL-6 的R24、K27、Y31、D34、S118 和V121。 一方面本專利技術提供一種抗體（如分離的抗體，如分離的單克隆抗體）或其片段 (如其抗原結合片段），其包含（a)如SEQIDN0 :4所示的VHCDR1，如SEQIDN0 :5所示 的VHCDR2,和如SEQIDN0 :6所示的VHCDR3 ;以及任選地（b)如SEQIDN0 :7所示的VL CDR1，如SEQIDN0:8所示的VLCDR2,和如SEQIDN0:9所示的VLCDR3,其中所述抗體或 其片段（如其抗原結合片段）能夠特異性結合人IL-6。在實施方式中，抗體或其片段包含 分別與SEQIDN0:4、SEQIDN0:5和SEQIDN0:6所示的CDR序列相同，或與所述CDR序 列的差異總共不超過1、2、3、4或5個氨基酸的重鏈CDRsVHCDR1、VHCDR2和VHCDR3。 在實施方式中，抗體或其片段包含分別與SEQIDN0:7、SEQIDN0:8和SEQIDN0:9所示 的⑶R序列相同，或與所述⑶R序列的差異總共不超過1、2、3、4或5個氨基酸的輕鏈⑶Rs VLCDR1、VLCDR2 和VLCDR3。 一方面本專利技術提供一種IL-6抗體（如分離的IL-6抗體）或其片段（如其抗原結 合片段），其能夠以240pM或更低的KD (如通過表面等離振子共振確定）與人IL-6解離。在 實施方式中，抗體能夠以255pM或更低的IC50中和IL-6活性，如通過體外HEK-Blue?IL-6 測定法測定的。 一方面本專利技術提供一種IL-6抗體（如分離的IL-6抗體）或其片段（如抗原結合 片段），其能夠競爭性抑制包含SEQIDN0 :1和SEQIDN0 :2的抗體或其片段（如抗原結 合片段）或包含SEQIDN0:3和SEQIDN0:2的抗體或其片段（如抗原結合片段）與人 IL-6的結合。 在實施方式中，抗體或其片段（如其抗原結合片段）具有在pH5. 5下2nM或更高 的單價Kd。 在實施方式中，抗體或其片段（如其抗原結合片段）是IgG2抗體。 在實施方式中，抗體或其片段（如其抗原結合片段）與參考抗體（reference antibody)相比具有改變的FcRn結合。在實施方式中，與參考抗體相比，所述FcRn結合是 下降的。在實施方式中，與參考抗體相比抗體或片段的Fc結構域是改變的。 -方面本專利技術提供一種IL-6抗體（能夠結合IL-6,如人IL-6的位點II的抗體） 或其片段，其具有修飾的Fc結構域并與具有野生型Fc結構域的相應的抗體相比展示出降 低的FcRn結合。 在實施方式中，抗體或其片段（如其抗原結合片段）包含在SEQIDN0:23的 H311、1254和H436中的一個或多個的突變。 在實施方式中，抗體或其片段（如其抗原結合片段）包含在SEQIDN0:23的 H311、D313、1254和H436中的兩個或多個的突變。 在實施方式中，抗體或其片段（如其抗原結合片段）包含在SEQIDN0:23的 H311、D313、1254和H436中的三個或多個的突變。 在實施方式中，抗體或其片段（如其抗原結合片段）包含在SEQIDN0:23的 H311、D313、1254和H436中的每個的突變。 在實施方式中，抗體或其片段（如其抗原結合片段）包含選自由H311A、H311E、 H311N、D313T、I254A、I254R和H435A構成的組的一個或多個突變（如1、2、3或4個突變）。 在實施方式中，抗體或其片段（如其抗原結合片段）是分離的。 在實施方式中，抗體是單克隆抗體或其片段（如其抗原結合片段）。在實施方式中 抗體是人單克隆抗體。 在實施方式中，抗體是分離的單克隆抗體或其片段（如其抗原結合片段）。 在實施方式中，抗體（如分離的單克隆抗體）包含SEQIDN0 :23。 本專利技術還提供了一種抗體或其片段（如抗原結合片段）（如本專利技術所記載的IL-6 抗體或其片段），或包含該抗體或其片段的組合物，用于治療IL-6相關的疾病（如用于治 療患有IL-6相關疾病的受試者，如人受試者）。在實施方式中，所述疾病是以玻璃體內升 高的IL-6水平為特征的眼部疾病。在實施方式中，所述疾病是糖尿病黃斑水腫（diabetic macularedema，DME)、糖本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種分離的抗體或其抗原結合片段，其能夠特異性地結合人IL?6的位點II。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：MM施密特，DV厄布，TM巴恩斯，ES弗法恩，A蒂斯代爾，
申請(專利權)人：十一生物治療股份有限公司，
類型：發明
國別省市：美國;US