苯達莫司汀衍生物及其使用方法技術

本發明專利技術涉及苯達莫司汀酯和苯達莫司汀酰胺以及它們用于治療癌癥的用途：(I)其中R1是C6-C24烷基或聚乙二醇；并且(II)其中R2是C1-C24亞烷基；并且R3是-COOC1-3烷基；或者R2-R3是C1-C24烷基；或其藥用可接受的鹽形式

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】【專利說明】苯達莫司訂衍生物及其使用方法 相關申請的交叉參考 本申請要求2012年11月12號提交的美國臨時申請號61/725, 213和2013年3 月12號提交的美國臨時申請號61/776, 951的權益，所述申請的整體通過參考并入本文中。
本專利技術涉及用于治療癌癥的苯達莫司汀的酯和酰胺。
技術介紹
苯達莫司汀即4--1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸： 作為鹽酸鹽在RIB0MUSTIN和TREANDA的商品名下市售，并且是已經成功用于治療 如下疾病的化合物：血癌例如慢性淋巴細胞性白血病，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤和多發性 骨髓瘤。這些產品作為靜脈內輸注液進行施用。 然而，苯達莫司汀治療固體腫瘤的用途被該化合物在水性環境中的化學不穩定性 所限制。的確，已報道苯達莫司汀在體內具有僅約6-10分鐘的半衰期。結果，苯達莫司汀 的循環水平沒有維持足夠長的時間，以使得苯達莫司汀到達循環系統外的腫瘤。需要增加 苯達莫司汀循環時間的方法。
技術實現思路
本專利技術涉及式I的化合物或其藥用可接受的鹽形式： 其中&是(：6-(：24烷基或聚乙二醇。還描述了使用式I的化合物治療固體和非固體 癌瘤的方法。 本專利技術還涉及式IA的化合物或其藥用可接受的鹽形式用于治療固體和非固體癌 瘤的用途： 其中R是烷基或聚乙二醇。 本專利技術還涉及式II的化合物或其藥用可接受的鹽形式：其中私是C「(：24亞烷基；并且R 3是-C00C : 3烷基；或者R 2-R3是C「C24烷基。使用 式II的化合物治療固體和非固體癌瘤的方法。 包含式I或IA的化合物的納米粒子和包含這些納米粒子的凍干組合物也在本發 明的范圍內。【附圖說明】 圖1示出了 CD-1小鼠中本專利技術特定實施方式的血漿水平，以3mg/kg靜脈注射給 藥，在 3 % DMS0、30 % Solutol、100 y L 中。 圖2示出了苯達莫司汀鹽酸鹽和本專利技術的特定實施方式對具有MDA-MB-231移植 瘤的小鼠的腫瘤體積的影響。 圖3示出了在使用本專利技術的特定實施方式治療MDA-MB-231乳腺腫瘤S9后隨時間 觀察到的苯達莫司汀的量。 圖4示出了在使用本專利技術的特定實施方式治療H460非小細胞肺腫瘤S9后隨時間 觀察到的苯達莫司汀的量。 圖5示出了使用不同的制劑在大鼠中給藥本專利技術的一個實施方式后，大鼠中苯達 莫司汀的血漿水平。圖6示出了使用不同的制劑在大鼠中給藥本專利技術的一個實施方式后，大鼠中所述 實施方式的血漿水平。 圖7示出了本專利技術的一個實施方式苯達莫司汀C14酯的納米粒子的低溫TEM圖像。 圖8示出了在以30mg/kg靜脈注射（lmL/kg)向大鼠給藥苯達莫司汀C12酯后，苯 達莫司汀和本專利技術的一個實施方式苯達莫司汀C 12酯（作為液體和納米粒子制劑）的血漿 水平。 圖9示出了在以30mg/kg靜脈注射（lmL/kg)向大鼠給藥苯達莫司汀C 12酯后，苯 達莫司汀和本專利技術的一個實施方式苯達莫司汀C12酯（作為液體和納米粒子制劑）的血液 水平。 圖10示出了在以30mg/kg靜脈注射（lmL/kg)向大鼠給藥苯達莫司汀C 12酯后，苯 達莫司汀和本專利技術的一個實施方式苯達莫司汀C12酯（作為液體和納米粒子制劑）的腦水 平。 圖11示出了在以30mg/kg靜脈注射（lmL/kg)向大鼠給藥苯達莫司汀C 12酯后，苯 達莫司汀和本專利技術的一個實施方式苯達莫司汀C12酯（作為液體和納米粒子制劑）的肝水 平。 圖12示出了在以30mg/kg靜脈注射（lmL/kg)向大鼠給藥苯達莫司汀C 12酯后，苯 達莫司汀和本專利技術的一個實施方式苯達莫司汀C12酯（作為液體和納米粒子制劑）的肺水 平。 圖13示出了在以30mg/kg靜脈注射（lmL/kg)向大鼠給藥苯達莫司汀C 12酯后，苯 達莫司汀和本專利技術的一個實施方式苯達莫司汀C12酯（作為液體和納米粒子制劑）的脾水 平。 圖14示出了在以30mg/kg靜脈注射（lmL/kg)向大鼠給藥苯達莫司汀C 12酯后，苯 達莫司汀和本專利技術的一個實施方式苯達莫司汀C12酯（作為液體和納米粒子制劑）的腎水 平。 圖15示出了在以30mg/kg靜脈注射（lmL/kg)向大鼠給藥后，在施用本專利技術的一 個實施方式苯達莫司汀C 12酯（作為液體制劑）后，大鼠中苯達莫司汀的血漿、血液和器官 水平。 圖16示出了在以30mg/kg靜脈注射（lmL/kg)向大鼠給藥苯達莫司汀C 12酯（作 為液體制劑）后，大鼠中本專利技術的一個實施方式苯達莫司汀C12酯的血漿、血液和器官水平。 圖17示出了在以30mg/kg靜脈注射（lmL/kg)向大鼠給藥后，在施用本專利技術的一 個實施方式苯達莫司汀C 12酯（作為納米粒子制劑）后，大鼠中苯達莫司汀的血漿、血液和 器官水平。 圖18示出了在以30mg/kg靜脈注射（lmL/kg)向大鼠給藥苯達莫司汀C 12酯（作 為納米粒子制劑）后，大鼠中本專利技術的一個實施方式苯達莫司汀C12酯的血漿、血液和器官 水平。 圖19示出了在以3mg當量/kg靜脈注射（lmL/kg)向大鼠給藥后，在施用本專利技術 的實施方式苯達莫司汀PEG-2000酯和苯達莫司汀PEG-5000酯后，大鼠中苯達莫司汀的血 漿水平。與TREANDA進行比較。 圖20示出了在以3mg/kg靜脈注射（3% DMS0,30% Solutol)給藥本專利技術的實施 方式后，⑶-1小鼠中苯達莫司汀的血漿水平。 圖21示出了在52, 000x的放大率下的本專利技術的代表性納米粒子實施方式。在樣 品中觀察到：顯得比周圍的緩沖液更加均勻致密的球形粒子（最左的箭頭），背景中的小粒 子（最右的箭頭）。插圖以更大比例顯示由最左邊的箭頭表示的兩個粒子。在左圖中的十 字之間的距離為28nm，在右邊插圖中的十字之間的距離為43nm。比例尺：200nm。 圖22示出了在52, OOOx的放大率下的本專利技術的代表性納米粒子實施方式。在樣 品中觀察到：顯得比周圍的緩沖液更加均勻致密的球形粒子（最左的箭頭），背景中的小粒 子（最右的箭頭）。插圖以更大比例顯示由最左邊的箭頭表示的兩個粒子。在左圖中的十 字之間的距離為28nm，在右邊插圖中的十字之間的距離為43nm。比例尺：200nm 圖23示出了在施用VELCADE⑧、苯達莫司汀和苯達莫司汀C12酯納米粒子后 的腫瘤體積。 圖24示出了在施用VELCADE?、苯達莫司汀和苯達莫司汀C12酯納米粒子后 的體重測量。【具體實施方式】 已經發現，將苯達莫司汀的羧酸部分轉化為烷基酯基團、聚乙二醇酯基團或 (；-(： 24烷基酰胺基團產生提供苯達莫司汀較長循環時間的化合物。盡管不希望束縛于任何 特定理論，但認為酯或酰胺部分降低了苯達莫司汀分子的溶解度，產生針對水性環境的保 護效果。隨著時間推移，酯或酰胺部分被水解，從而暴露出活性苯達莫司汀分子的羧酸部 分。整體結果是隨著時間推移產生了苯達莫司汀。 通過改變酯/酰胺部分中的碳數目，可以修飾所得苯達莫司汀衍生物的親脂性。 增加的親脂性與酯/酰胺的增加的穩定性和苯達莫司汀更長的循環時間相關。 在本專利技術范圍內的是式IA的化合物或其藥用可接受的鹽形式： 其中R是(；-(：24烷基或聚乙二醇。式IA的化合物對于治療患者中的固體或非固 體癌瘤是有用的本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式I的化合物：其中R1是C6?C24烷基或聚乙二醇。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：羅格·P·巴卡列，彼得·D·布朗，陳建，安東尼·S·查格爾，拉切爾·Y·拉貝爾，羅伯特·E·麥凱恩，皮約什·R·帕特爾，雷內·C·勒姆麥爾，
申請(專利權)人：易格尼塔公司，
類型：發明
國別省市：美國;US